Oversat fra Protracted Withdrawal From Benzodiazepines: The Post-Withdrawal Syndrome

BENZODIAZEPINER: EFFEKTIVITET OG PÅLIDELIGHED

Oprindeligt udgivet i: Psychiatric Annals 25:3/March 1995, pp174-179

Langvarige abstinenser efter benzodiazepiner:
Sen-abstinens syndromet

Af professor dr. med. HEATHER ASHTON, FRCP.

For nogle brugere, der langvarigt og konstant har anvendt benzo­diazepiner, kan nedtrapning være en langvarig process. En varierende minoritet, måske 10% til 15%,1 udvikler et »nedtrapnings­syndrom«2 som kan vedvare i måneder eller år. Dette syndrom er klart ikke en reel sygdom; det er snarere en blanding af farmakologiske og psykologiske faktorer, som direkte eller indirekte skyldes brugen af benzo­diazepiner. Syndromet består af (1) farma­kologiske nedtrapnings­symptomer, som er udtryk for en langsom heling af de forandringer af receptorerne i hjernen, der er forårsaget af benzo­diaze­pinerne,3-5 og (2) psykologiske symptomer som følge af mange års benzo­diazepin­forbrug, herunder en nedsat evne til at håndtere stress og andre personlige vanskeligheder. Disse symptomer blandes til et komplekst klinisk billede, som yderligere kan kompliceres af gen­opdukken af underliggende angst eller depression og muligvis også af manglende forståelse for de langvarige neurologiske virkninger af benzo­diazepiner.

Derfor er omfanget af benzo­diazepin­nedtrapnings­symptomer lige så let at definere eller afgrænse som en gang influenza, der kan indeholde samtidige sygdomme med akut virusmæssig forgiftning, sekundært bakteriel infektion og langvarig post-viral depression. Ikke desto mindre er det vigtigt for de klinikere, der tilser en benzo­diazepin­nedtrapning, at være opmærksom på, at symptomerne kan vare længe. Korrekt håndtering af fasen efter nedtrap­ningen kan formindske dens styrke og varighed og forbedre udsigterne for den endelige helbredelse.

AKUT NEDTRAPNINGSFASE

Det akutte »farmakologiske« benzo­diazepin­nedtrapnings­syndrom beskrives almindeligvis som varende fra 5 til 28 dage, med et højdepunkt i styrken efter omkring 2 uger, hvorefter de fleste symptomer vender tilbage til niveauet fra før nedtrapningen.6-12 Symptomerne består af almindelige angst­symptomer, men nogle karakteristika er ualmindelige og anses at være ret særegne for benzo­diazepin­nedtrapning (tabel 1).

Imidlertid er varigheden af den akutte fase formentlig blevet undervurderet. Først fordi de fleste kliniske undersøgelser slutter 4 til 8 uger efter nedtrapningen, og der ikke føres notater om forløbet af de resterende symptomer. Dernæst fordi de fleste rapporter ikke omfatter de senere tilfælde af tilbagefald til brug af benzo­diazepiner, skønt årsagen til tilbagefaldet ofte blot er, at symptomerne fortsætter. De vedvarende høje angstniveauer de første 28 dage efter nedtrapningen opfattes almindeligvis ikke som abstinenser, men som en genopdukken af en underliggende angst, der tidligere var under kontrol af benzo­diaze­pinerne12,13, hvilket ofte resulterer i genoptagelse af benzo­diazepin­behandlingen. For det tredie antages det, at tilbagevenden til symptom­niveauet før nedtrapningen er et udtryk for afslutningen på abstinens­symptomerne.

Nogle kliniske rapporter støtter ikke disse antagelser. Iagttagelser af patienter i længere tid peger på, at typiske benzo­diazepin­abstinenser, herunder parestesier, overfølsomhed, muskelsammentrækninger og tinnitus, såvel som mindre specifikke symptomer som angst, søvnløshed, og depression, i det minste hos nogle individer, kan være 6 til 12 måneder om at forsvinde fuldstændigt.14-21 Et andet problem er fortolkningen af grundsymtomerne. Patienter der henvender sig for nedtrapning har ofte mange typiske benzo­diazepin­abstinenser, samt et højt angstniveau, selvom de stadig tager medicinen.4,15 Skønt disse symptomer kan vende tilbage til niveauet før nedtrapningen i nogle uger efter de akutte abstinensers kulmination, viser efter­følgende undersøgelser, at disse symptomer fortsat kan mindskes i de følgende måneder. Selv uden behandling kan de falde til niveauer under »grundniveauet«, og somme­tider bliver patienter i stand til at leve et normalt liv efter år med nedsat funktions­evne.4,18,20 Hos nogle få patienter varer de somatiske symptomer i år uden psykopatologiske tegn på angst eller hysteri, hvilket peger på en farma­kologisk årsag.3,4,20

TABEL 1
Nogle almindelige akutte benzodiazepin abstinenssymptomer
Symptomer almindelige for
alle faser af angst
Symptomer mindre almindelige i angstfaser.
Relativt specifikke for benzodiazepin
nedtrapning
*
Angst, panikanfald, agorafobi
Søvnløshed, mareridt Depression, forvirring
Irritabilitet, uro, hvileløshed
Dårlig hukommelse og koncentration
Svimmelhed, omtumlet
Svaghed, "gele-ben"
Rystelser
Muskelsmerter, stivhed
     (lemmer, ryg, nakke, kæbe, hoved)
Svedtendens, nattesved
Hjertebanken
Sansemæssige forstyrrelser, følelse af bevægelse
Depersonalisation, derealisation
Hallucinationer (visuelle, auditive), fejlperceptioner
Forvrængning af kropsoplevelsen
Brænden og prikken, følelsesløshed, ændret følelse
Kriblen i huden
Overfølsomhed (lys, lyd, smag, lugt)
Muskel rykninger, sitren
Tinnitus
Psykotiske symptomer†
Forvirring, delirium†
Kramper†
* Relativt specifikke abstinenssymptomer 6-12
† Almindeligvis begrænset til hurtig nedtrapning fra høje doser benzodiazepin

LANGVARIG ABSTINENSFASE

Den akutte abstinensfase kan strække sig umærkeligt ind i en mere langvarig fase hvor symptomerne gradvis formindskes, men kan dukke op igen som bølger14,20 med spredte tilfælde af normalitet, som gradvis øges i hyppighed og varighed imod en endelig, under­tiden ufuldstændig, helbredelse. I følge vor nuværende viden er de symptomer, der er mest tilbøjlige til at vare længe, angst og søvnløshed, depression og forskellige sansemæssige og bevægelsesmæssige fænomener, samt mave-tarm forstyrrelser (tabel 2).

Angst

Vedvarende angst efter den akutte abstinensfase kan delvist skyldes afdækningen af manglefuld indlæring forårsaget af benzo­diaze­pinerne. Denne medicin fører et kognitivt underskud (se denne udgave22) med sig og påvirker især indlæringen af nye færdigheder, herunder stresshåndteringsmetoder. For eksempel viste Gray23 et al. at afærdsterapi mod angst, herunder agorafobi, almindeligvis er uvirksom, mens patienterne tager benzo­diazepiner, men bliver mere effektiv, når medicineringen ophører. Der kan være en udvidet periode efter benzo­diazepin­ophøret, hvor patienterne har en nedsat evne til at håndtere stressede situationer. Fuld helbredelse kan kræve indlæring af nye strategier for at erstatte de år hvor håndteringen af situationerne skete med farmakologiske midler.

Endvidere kan medicin­ophøret afdække problemer i patientens liv, der aldrig har været taget ordentligt hånd om. Tyrer24 peger f.eks. på, at den hukommelses­forringende virkning af benzo­diazepiner kan hindre løsningen af personlige stress­faktorer som f.eks. smertelige tab. Sådanne begravede eller halvglemte stress­faktorer må håndteres efter nedtrapningen og kan forlænge både angst og depression.

Derfor er vedvarende eller forværret angst efter nedtrapning ikke nødvendigvis genopdukken af en angst­tilstand fra før nedtrapningen. Faktisk får nogle patienter stærke panik­anfald og agorafobi for første gang efter nedtrapningen og kan, for en tid, udvikle en stærkere angst end den de havde før medicinen for første gang blev udskrevet. Ikke desto mindre tenderer disse symptomer til gradvist at stilne af i løbet af mange måneder selv uden formel behandling. Processen kan dog fremskyndes med passende psykologisk støtte.

TABEL 2
Nogle langvarige benzodiazepin abstinenser
Symptomer Sædvanligt forløb
Angst Gradvist mindre i løbet af et år
Søvnløshed Gradvist mindre i løbet af 6 til 12 måneder
Depression Nogle få måneder; reagerer på antidepressiva
Sansemæssige symptomer
    tinnitus
    prikken og brænden, følelsesløshed
    smerter almindeligvis i benene eller armene
Gradvist vigende men kan vare mindst et år og er undertiden permanente
Bevægemæssige symptomer
    muskelsmerter, svaghed, spændinger,
    smertefulde kramper,
    tremor, rysteanfald, spjæt,
    sitren ved øjet
Gradvist vigende men kan vare mindst et år og er undertiden permanente
Mave-tarm symptomer Gradvist vigende men kan vare mindst et år og er undertiden permanente
Mekanismerne for langvarige symptomer er ikke kendte, men kan være både psykologiske og farmakologiske faktorer, og muligvis strukturelle beskadigelser af hjernen.

Søvnløshed

Benzodiazepiner ødelægger det normale søvnmønster, undertrykker søvn med langsomme hjernebølger, søvn med hurtige øjenbevægelser (rem-søvn), og drømmeaktivitet. Ophør med benzo­diazepiner medfører ofte tilbagevenden af søvnløshed25 og undertiden mareridt og andre søvn­forstyrrelser, herunder uro i benene, natlige muskel­spændinger og hallucinationer ved indsovningen. Søvnforstyrrelser kan være en del af en forlænget angstfase, men er undertiden et isoleret symptom. Der kan gå adskillige måneder før en normal søvnprofil er gen­etableret.

Depression

Skønt depression er almindelig for langtidsbrugere af benzodiazepiner og kan forværres af medicinen (se denne udgave22) er det også en konsekvent egenskab ved nedtrapningssyndromet.6-22 Der kan opstå depressive symptomer for første gang efter nedtrapningen, ofte nogle uger senere, og de kan være kraftige og vare i nogle måneder. Der rapporteres om selvmord i nogle undersøgelser. I en serie af 50 på hinanden følgende patienter i benzo­diazepin­nedtrapning,20 begik en patient selvmord, tre udviklede kraftige depressioner, og 17 havde depressioner, der var svære nok til at kræve behandling med antidepressive midler. Det er ikke afklaret hvorvidt depression efter nedtrapningen skyldes en direkte farmakologisk virkning af benzodiazepinerne, som central formindskelse af serotonin,19 men den reagerer på anti­depressiv medicin og dæmpes almindeligvis indenfor få måneder. Der er ingen undersøgelser der fastslår hvorvidt den vender tilbage efter nogle år eller ej.

Sansemæssige og bevægemæssige symptomer

Karakteristisk for benzo­diazepin­nedtrapning er en samling af sanse- og bevægemæssige symptomer (tabel 1). De forekommer almindeligvis under den akutte abstinensfase, men kan undertiden vare længe.

Tinnitus. Tinnitus kan i begyndelsen være et resultat af generel sansemæssig overfølsomhed i den tidlige del af nedtrapningen, men den kan vedvare efter at symptomerne er forsvundet. Busto et al26 beskriver to tilfælde af tinnitus der varede i 6 og 12 måneder efter benzo­diazepin­nedtrapningen, og omtaler en tredie patient, som ikke kunne nedtrappe på grund af kraftig tinnitus ved hvert forsøg. Ashton4 rapporterede om fire tilfælde af umedgørlig ensidig eller dobbeltsidig tinnitus, der først viste sig ved benzodiazepinnedtrapning og som varede i mange år. Tre af disse patienter havde symmetrisk dobbeltsidig hørenedsættelse, som kan have været en årsagsgivende eller forværrende faktor. Der rapporteres andre tilfælde sporadisk i literaturen. Tinnitus, der som oftest opleves som værende præcist lokaliseret, kan nå næsten utålelige højder. En patient beskrev sin tinnitus som »en nål af lyd« der stak dybt inde i hovedet.

Paræstesier. Prikken, brænden og følelsesløshed i lemmerne, hovedbunden eller ansigtet er almindelig ved benzo­diazepin­nedtrapning og angsttilstande og kan skyldes hyperventilation (kraftig vejrtrækning). Det kan vedvare som »nåle«5 eller som kraftig brændende smerte uden der kan påvises nogen neurologisk årsag.3

Andre sansemæssige forstyrrelser, herunder fornemmelse af bevægelse, indre rysten og bizarre fornemmelser i huden, kan vedvare på trods af at der ikke kan registreres noget psykopatologisk.

Bevægemæssige symptomer. Forøget muskelspænding, overreagerende reflekser, rysten, sitren og muskelspjæt er almindelig i starten af nedtrapningen. Disse tegn kan være en tilbageslagsvirkning af benzo­diaze­pinernes muskel­afslappende virkning. En række af disse symptomer kan imidlertid vare i måneder eller år, herunder spænding, muskel­svaghed, muskel­kramper, rystelser, rystea­nfald, muskel­spjæt og sitren ved øjenlåget.

Mulige mekanismer. Sådanne langvarige sansemæssige og muskelmæssige forstyrrelser åbner mulighed for at benzo­diaze­piner er i stand til at forårsage langvarig overfølsomhed i de central føle- og bevægenervebaner. På baggrund af iagttagelser er der farmakologisk grundlag for at antage at benzo­diazepin receptor antagonisten Flumazenil kan lindre nogle af disse symptomer.

I en enkelt-blind undersøgelse med 11 patienter, fandt Lader og Morton5 at intravenøs indgivelse af Flumazenil, men ikke indsprøjtning af saltvand, gav hurtig lindring af de langvarige symptomer (herunder muskelspænding, nåle, svaghed, muskel­kramper eller spjæt, brændende fornemmelse, rystelser og sitren) som havde været tilstede i 5 - 42 måneder efter benzo­diazepin­nedtrapningen. Disse symptomer blev forbedret med 27% til 82%, Angst, depression og dårlig koncentration blev også lindret, men dette kan have været sekundært af den somatiske bedring. Forfatterne anser det for usandsynligt at virkningen af Flumazenil skyldes forventningen, da der ikke var nogen reaktion på indsprøjtninger med saltvand. Ydermere var det bemærkelsesværdigt, at den største virkning var hos patienter med de laveste angst­niveauer.

I praksis er nytten af Flumazenil ved benzodiazepinnedtrapning begrænset på grund af dens hurtige udskillelse og nødvendigheden af intravenøs indgivelse, samt risikoen for fremkaldelse af akutte abstinens­reaktioner. Imidlertid giver disse spændende foreløbige resultater grund til at antage at benzodiazepiner kan forårsage længerevarende farmakologiske virkninger end tidligere antaget. Disse resultater svarer til forsøg med dyr, der viser at Flumazenil i særlige tilfælde kan afværge benzo­diazepin­abstinenser hos rotter og mennesker.5

Der er usikre beviser for, om benzo­diazepiner kan forårsage strukturelle beskadigelser i hjernen. Computer­tomografiske undersøgelser har vist modstridende resultater. Imidlertid fandt Schmauss and Krieg27 en signifikant dosis­relateret stigning i hjerne­ventriklernes størrelse hos 17 langtidsbrugere af benzo­diazepiner, som aldrig havde misbrugt alkohol sammenlignet med kontrol­undersøgelser. Dem, der tog de største doser benzo­diazepin (mere end 50 mg diazepam eller tilsvarende pr. dag) havde de største forandringer, men der var også unormaliteter hos dem, som tog mindre end 50 mg diazepam dagligt. Andre undersøgelser har vist, at brugere af høje doser benzo­diazepin kan vise tegn på hjerne­svind samtidig med neuro­fysiologiske svækkelser, men disse ændringer viste sig at være klart reversible efter en periode med abstinenser. Nuværende bevismateriale peger på, at risikoen for hjernesvind, hvis den overhovedet er til stede, hovedsagelig findes hos langtids­misbrugere af høje doser benzo­diazepin.

Mave-tarm symptomer er almindelige under vedvarende brug af benzo­diazepiner og ved nedtrapning og de passer almindeligvis ind i kategorier som »nervøs diarre« eller »irriteret tyktarm«, der kan forværres af hyper­ventilation (overdreven vejrtrækning).28 Disse symptomer kan forsvinde efter nedtrapningen, men er iøjne­faldende hos nogle patienter, som har sen-abstinenser. Almindelige klager er luft i maven, smerter i nederste del af maven og skiftevis diarre og forstoppelse. Symptomerne forværres ofte af bestemte madvarer, og på trods af, at der intet unormalt findes ved laboratorieundersøgelser kan patienterne være overbeviste om, at de lider af en fødevareallergi eller af infektioner i tarmen (intestinal candidiasis). Imidlertid rapporteres der om høje forekomster af fødevareintolerance og pseudo-allergiske reaktioner hos personer, der kronisk hyperventilerer, formentlig i sammenhæng med udløsning af histamin28. Virkningen af benzo­diazepin­nedtrapning på mave-tarm funktionerne og på immun­forsvaret fortjener måske større opmærksomhed.

VIGTIGE FORUDSÆTNINGER FOR NEDTRAPNING

»Behandling af benzo­diazepin­afhængighed bør tage højde for senabstinenserne, og den terapeutiske kontakt må ikke ophøre for tidligt.«2 To vigtige forudsætninger for at benzo­diazepin­nedtrapningen skal lykkes er gradvis dosisnedsættelse og angsthåndtering. Heraf er dosis­nedsættelsen langt den letteste, men langvarig psykologisk støtte er ligeså vigtig for et godt resultat, særligt for at mindske hyppigheden og styrken af senabstinenserne.

Dosisnedsættelse

Der er almindelig enighed om, at dosis skal nedsættes gradvist hos langtids­brugere af benzo­diazepiner. Hastigheden af nedsættelsen bør være individuelt tilpasset patientens livsmønster, personlighed, ydre stresspåvirkninger, årsager til at tage benzo­diazepiner og størrelsen af den mulige støtte. For de fleste patienter på terapeutiske doser af benzo­diazepin, gennemføres nedtrapningen bedst på ambulant basis. Denne fremgangsmåde, i patientens egne omgivelser, giver tid til både farmakologiske og psykologiske tilpasninger og tillader patienten at fortsætte sit normale liv, mens han/hun opbygger alternative metoder at klare sig på. Det er almindeligvis lettere at nedtrappe fra langsomt udskillende benzo­diazepiner, som diazepam, og det kan være tilrådeligt (skønt det ikke altid er nødvendigt) på et tidspunkt at overføre de patienter, der tager hurtigt udskillende benzodiazepiner som f.eks. Alprazolam, over på Diazepam. For nuværende er der ingen konkluderende beviser for at nogen støtte­medicin generelt kan lindre abstinenserne. I individuelle tilfælde, kan der imidlertid være indikation for at anti­depressiva, beta-adrenoceptor antagonister (mod hjertebanken og rysten), eller carbamazepin (for nedtrapning fra høje doser af benzodiazepin). For misbrugere af høje doser benzo­diazepin kan der være indikation for hospitalsindlæggelse hvor medicin­nedsættelsen kan begynde med en højere hastighed. Når man er nået til et mere moderat dosisniveau, kan nedtrapningen af disse patienter fortsætte som for brugere af »terapeutiske« doser.

Psykologisk støtte

Uanset hvor forsigtig en dosisreduktion der sker, kan patienter afhængige af benzodiazepiner udvikle en række symptomer (tabel 1), og en nedtrapningsplan bør inbefatte en form for psykologisk støtte. Graden af nødvendig støtte er individuel, varierende fra enkelt opmuntring og information til formel kognitiv terapi, adfærdsterapi eller lignende. Blandingsmisbrugere og højdosis brugere kan have behov for særlig behandling af deres lægemiddelafhængighed, men angsten og andre abstinenssymptomer er det samme som hos brugere af terapeutiske doser. Passende støtte bør være til rådighed ikke bare under dosisnedsættelsen, men også i en længere periode bagefter.

De patienter, som har de største vanskeligheder med nedtrapningen, og som er de mest sårbare overfor langvarige abstinenser, er dem med høje angstniveauer før nedtrapningen, dem med person­ligsheds­forstyrrelser eller vanskeligheder og dem med fortsatte stress­påvirkninger, skønt ingen af disse faktorer modindikerer nedtrapning hos motiverede patienter. I nogle få tilfælde kan det blive nødvendigt at genindsætte benzo­diazepin midlertidigt, helst kun for en kortere periode (f.eks. nogle få uger), men denne fremgangsmåde fører ikke nødvendigvis til fortsat afhængighed.2

Desværre har ingen behandling endnu vist sig generelt effektiv for de få patienter, som udvikler langvarige neurologiske symptomer, skønt de tenderer til at mindskes i styrke med tiden. Hovedparten får et godt udbytte af langsom benzo­diazepin­nedtrapning sammen med forstående støtte, og de fleste patienter får det bedre end da de tog benzo­diazepiner.20

OPSUMMERING OG KONKLUSION

Et stort mindretal af patienter får senabstinenser efter benzo­diazepin­nedtrapning der kan vare i mange måneder. Både farmakologiske og psykologiske faktorer kan være indvolverede og symptomerne er angst, depression og en vifte af sansemæssige, bevægemæssige og fordøjelsesmæssige forstyrrelser. Ved behandling af benzo­diazepin­afhængighed bør der tages højde for disse langvarige symptomer, som kan minimeres med en gradvis dosis­nedsættelse og langvarig kontakt med passende psykologisk støtte.

REFERENCER

  1. Dupont RL, Saylor KE. Sedativea/hypnatics and benzodiazepinea. In: Frances RJ, Miller SI, eds. Clinical Textbook of Addictive Disorders. New York: Guilford Press; 1991:69-102.
  2. Tyrer P. The benzodiazepine post-withdrawal syndrome. Stress Medicine. 1991; 7:1-2.
  3. Nutt DJ. Benzodiazepine dependence: new insights from basic research. In: Hindmarch I, Beaumont G, Brandon S, Leonard BE, eds. Benzodiazepines: Current Concepts. New York: John Wiley & Sons; 1990:19-4L
  4. Ashton H. Protracted withdrawal syndromes from ben zodiazepinea. J Subst Abuse Treat. 1991; 8:19-28.
  5. Lader MH, Morton SV A pilot study of the effects of Flumazenil on symptoms persisting after benzodiazepine withdrawal. J Psychopharmacol. 1992; 6:357363.
  6. Busto U, Sellers EM, Naranjo CA, Cappell HP, Sanchez CM, Sykora K Withdrawal reaction after long-term therapeutic use of benzodiazepines. N Ertgl J Med 1986; 315:654-659.
  7. Murphy SM, Owen RT, Tyrer PJ. Withdrawal symptoms after six weeks treatment with diazepam. Lancet. 1984;2:1389.
  8. Owen Kr, Tyrer P. Benzodiazepine dependence: a review of the evidence. Drugs. 1983; 25:385-398.
  9. Peturason H, Lader MH. Withdrawal from long-term benzodiazepine treatment. British Medical Journal. 1981; 283:634-635.
  10. Petursaon H, Lader MH. Benzodiazepine dependence. British Journal of Addiction. 1981; 76:133-145.
  11. Tyrer P, Rutherford D, Higgett T Benzodiazepine withdrawal symptoms and propranolol. Lancet. 1981;1:520522.
  12. Tyrer P, Owen R, bawling S. Gradual withdrawal of diazepam after long-term therapy. Lancet. 1983; 1:1402-1406.
  13. Marriott S, Tyrer P. Benzodiazepine dependence: avoidance and withdrawal. Drug Safety. 1993; 9:93-103.
  14. Smith DE, Wesson DR. Benzodiazepine dependency. J Psychoactive Drugs. 1983; 15:85-95.
  15. Ashton H, Rawlins MD, Tyrer SP. A double blind placebo controlled study of buspirone in diazepam withdrawal in chronic benzodiazepine users. British Journal ofAddiction. 1990; 157:232-238.
  16. Busto J, Sellers EM, Naranjo CA, Cappell HP, Sanchez CM, Sykora K Withdrawal reaction after long-term therapeutic use of benzodiazepines. N Engt J Med 1986; 315:654-659.
  17. Tyrer P, Murphy S, Riley P. The benzodiazepine withdrawal symptom questionnaire. J Affect Disord. 1989; 19:53-61.
  18. Hallstrom C, Lader M. Benzodiazepine withdrawal phenomena. International Pharmacopsychiatry. 1981; 16:235-244.
  19. Olajide D, Lader M. Depression following withdrawal from long-term benzodiazepine use: a report of four cases. Psychol Med. 1984; 14:937-940.
  20. Ashton H. Benzodiazepine withdrawal: outcome in 50 patients. British Journal of Addiction. 1987; 82:665x71.
  21. Higgitt A, Fonagy P, Toone B, Shine P. The prolonged benzodiazepine withdrawal syndrome: anxiety or hysteria? Acta Psychiatr Scand. 1990: 89:165-168.
  22. Ashton H. Toxicity and adverse consequences of benzodiazepine use. Psychiatric Annals. 1995; 25:158-165.
  23. Gray JA. The neuropsychology of emotion and personality. In: Stahl SM, Iverson SD, Goodman EC, eds. Cognitive Neurochemistry. Oxford University Press; 198 7:171-190.
  24. Tyrer P. Choice of treatment in anxiety. In: Tyrer P, ed. Psych opharmacology of Anxiety Oxford University Press: 1990:255-282.
  25. Kales A, Scharf MB, Kales JD. Rebound insomnia: a new clinical syndrome. Science. 1978; 201:1039-1041.
  26. Busto U, Fornazzari L, Naranjo CA. Protracted tinnitus after discontinuation of long-term therapeutic use of benzodiazepines. N Engl J Med. 1988; 315:654-659.
  27. Schmauss C, Krieg J-C. Enlargement of cerebrospinal fluid spaces in long-term benzodiazepine abusers. Psychol Med. 1987; 17:869-873.
  28. Lum LC. Hyperventilation syndromes in medicine and psychiatry: a review. J R Soc Med. 1987; 80:229-231.

Dr. Ashton is Professor of Clinical Psychopharmacology, University of Newcastle upon Tyne.

Oversættelse Steen Jarbøel. Reviewed by psychiatrist Jens Frydenlund.