Benzodiazepinerne Union Jack Det svenske flag

Giftighed, erkendelsesmæssig svækkelse, langvarige skader og senabstinenser.

Dr R F Peart BSc, PhD, december 2000

Oversat fra The Benzodiazepines, Toxicity, Cognitive Impairment, Long-Term Damage & The Post Withdrawal Syndrome

Resumé

Der er mange misforståelser og megen overtro og uvidenhed om benzodiazepiner, deres brug og de problemer, de giver. Den almindelige fornægtende holdning er til alvorlig skade for de patienter, som søger hjælp hos deres læge for behandling imod afhængighed eller søger hjælp i juridiske spørgsmål.

Dette dokument er et forsøg på at sammenfatte de modstridende opfattelser på en måde, så det forhåbentlig vil være informativt og en kilde til yderligere information for dem, der søger hjælp og kompensation for deres ødelagte liv.

Indhold

  1. Introduktion
  2. Halveringstider og oplagring i kroppens væv
  3. Individuelle forskelle og afhængighed
  4. Giftighed
  5. Bivirkninger
  6. forgiftning
  7. Medicinsk literatur

Sektion A - Erkendelsesmæssig svækkelse - Referenceliste og uddrag

Sektion B - Langvarige skader/Senabstinenser - Referenceliste og uddrag

1. Introduktion

Enhver medicin der påvirker det centrale nervesystem, hvad enten det er smertestillende, stimulerende eller afdæmpende, indebærer en mulighed for giftige bivirkninger, erkendelsesmæssig svækkelse, neurologiske forstyrrelser og afhængighed.

Benzodiazepinerne virker afdæmpende på centralnervesystemet og har fem overordnede terapeutiske virkninger: Angstdæmpende, søvnfremkaldende, muskelafslappende, krampehæmmende og giver hukommelsestab, hvilket vil sige, at det er en meget uspecifik medicin. Brugere af denne medicin vil blive udsat for alle disse virkninger, hvad enten de behøves eller ej, og for de skadelige virkninger i forbindelse med deres terapeutiske virkning. Der er rapporteret over 500 bivirkninger af benzodiazepiner til Medical Control Agency (MCA) i England og Food and drug Agency (FDA) i USA, og ikke overraskende er mange virkninger direkte forbundet med den terapeutiske virkning f.eks. rekyl-angst, rekyl-søvnløshed, problemer i muskler, epileptiske anfald og alvorlige hukommelsesproblemer. På grund af de mange terapeutiske virkninger og deres evne til at opløses i fedtvævet er kun få dele af kroppen undtaget fra de uheldige påvirkninger. Nogle patienter har mange af disse bivirkninger på samme tid i en given periode. Ikke underligt at mange er fejldiagnostiseret som værende skitzofrene, demente, lidende af kronisk træthedssymdrom eller muskelsvind. Det lader til, at de forstærker ethvert psykisk eller fysisk problem, der eksisterede før indtagelsen af denne medicin. Dertil kommer de mange nye problemer, der opstår under behandlingen.

2. Halveringstid og oplagring i kroppens væv

Oplagringen af benzodiazepiner i kroppen og hjernen er et alvorligt problem ved langtidsbrug af visse benzodiazepiner f.eks. Diazepam, Chlordiazepoxid og Flunitrazepam. Det skyldes deres lange halveringstid på op til 250 timer og dannelsen af aktive metabolitter, hvilket medfører niveauer af Diazepam på op til seks gange daglig dosis i løbet af to uger, og otte gange daglig dosis i løbet af fire uger. Med en bestemt medicin kan halveringstiden variere op til en faktor 3 hos forskellige personer. Stofskifteforandringer hos ældre mennesker med nyre eller leverproblemer kan forårsage en meget langsommere udskillelseshastighed. F.eks. for Diazepam er der målt halveringstider på 400 timer, hvilket førte til en meget stor ophobning - 20 gange. Benzodiazepinerne uden aktive metabolitter kan også medføre betydelige ophobede mængder. F.eks. har Nitrazepam og Lorazepam halveringstider på 18 til 57 timer henholdsvis 12 til 34 timer og kan medføre en ophobet mængde svarende til henholdsvis 4 og 3 gange daglig dosis efter blot en uges indtag.

En alvorlig konsekvens af ophobningen og giftigheden af benzodiazepiner er virkningen der udøves på børn født af mødre, som har taget denne medicin. Den passerer hurtigt moderkagen og skaber målbare niveauer i navlestrengen. Den forøgede biotilgængelighed og fostrets vægt giver det en mange hundrede gange større dosis end moderen. Det er ikke underligt, at mange børn fødes afhængige af denne medicin og lider af «floppy infant» (slaskebarn) syndromet og af andre symptomer. Der er tilstrækkelig bevis for at fastslå en årsagssammenhæng mellem benzodiazepiner (og visse andre midler) og vuggedød skønt autoriteterne er meget hurtige til at benægte denne mulighed.

3. Individuelle forskelle og afhængighed

Der er stor forskel fra individ til individ på reaktionen overfor benzodiazepiner, både med hensyn til de terapeutiske og de uheldige virkninger, de ønskede og de uønskede. Individuelle forskelle skyldes primært arvelige forskelle i stofskifte og i påvirkelighed. Et typisk eksempel på dette fænomen er den op til 30 gange større forskel i koncentrationerne i blodet hos patienter, der har fået den samme orale dosis Diazepam. Forskellene skyldes både arvelige og miljømæssige faktorer som race, køn, alder, tobaksrygning, sygdomme og samtidig anden medicinsk behandling. Store individuelle forskelle i virkningen af denne medicin blev ofte registreret i forskeres undersøgelser og kliniske forsøg i 1960-erne, men er sjældent blevet omtalt i de følgende år.

Der er et område, hvor denne forskel har stor betydning for individets mulighed for at blive afhængig af disse midler. Det kan typisk forklare hvorfor nogen bliver afhængige på få uger (det hurtigst registrede tilfælde er 7 dage), mens det for andre på tilsvarende dosis kan tage et år eller mere. Dette mønster er ikke anderledes for andre midler, der påvirker centralnervesystemet, men hastigheden for afhængighed af benzodiazepiner synes at være hurtigere end for de fleste andre midler, især alkohol (5 mg Diazepam = 2 genstande alkohol).

Den kroniske afhængigheds inderste natur er at tage medicinen for at mildne de ubehagelige virkninger forårsaget af medicinen. I dagligdags tale svarer det til at «fortsætte legen med hunden, selvom den bider dig hver gang». Dem, der er mere følsomme overfor uønskede bivirkninger vil hurtigere blive afhængige af disse midler især hvis forbindelsen mellem medicinen og bivirkningerne ikke erkendes af patienten eller af lægen (det sker meget ofte). Der er 101 grunde til hvorfor mennesker begynder på stoffer og fortsætter dermed inden den kroniske afhængighed opstår, men kun en forklaring på hvordan afhængighed af medicin, der har meget forskellige og sommetider helt modsatte terapeutiske virkninger opstår. Med andre ord - medicinens egenskab skaber den ubehagelige virkning - den terapeutiske virkning lindrer de ubehagelige virkninger.

Det er hverken nødvendigt eller hensigtsmæssigt at henholde sig til halve sandheder som personlige egenskaber eller karaktertræk. Sådanne forklaringer vil kun tilfredsstille de medlemmer af den medicinske profession og for medcinalindustrien, hvis tankegang baserer sig på det 19. århundrede og kredser om mentale og moralske emner. Det er imidlertid meget mere akcepteret af de 13.000 BMA medlemmer, der er afhængige af alkohol, lægeordinerede stoffer og hårde stoffer (BMA konference, Birmingham 1998).

4. Giftighed

Stoffers giftigheden er afhængig af den totale dosis, dvs. jo større dosis, jo større giftvirkning som overdosering eller død. Mange stoffer kan give giftvirkninger i normale eller terapeutiske doser, især dem som ophober sig i kroppen ved gentagen indtagelse. Giftvirkning på grund af overdosering er almindeligvis en skadelig konsekvens af medicinens normale farmakologiske virkning og er let at forudse og dermed mulig at undgå. Giftvirkninger ved normale doser er ofte ukendt for den etablerede farmakologi, men er alligevel årsag til de fleste af de bivirkninger, der er rapporteret om benzodiazepiner.

Giftighed af lægemidler kan inddeles i fire typer (Spilker B., 1992)

Type 1. Giftighed skyldes en særlig høj påvirkning af uønskede farmakologiske virkninger. Benzodiazepinernes mange uønskede virkninger hører til i denne kategori, fordi de almindeligvis ordineres for kun den ene af deres primære terapeutiske virkninger. Hvis f.eks. Diazepam ordineres som et muskelafslappende middel, så er afhængighed, abstinenser, hukommelsesproblemer, epileptiske anfald, angst mv. af denne type.

Type 2. Giftighed skyldes en særlig høj påvirkning af den ønskede farmakologiske virkning, som medicinen udskrives for, f.eks. «hangover»-virkningen efter sovemidler.

Type 3. Giftighed der skyldes virkninger der ikke ses ved terapeutiske doser. Disse er almindeligvis forudsigelige og ses ved overdosering f.eks. som koma. Sikkerheden af en medicin defineres som forholdet mellem den mindste giftige dosis og den største virkningsfulde dosis. Jo større forhold, jo større sikkerhed. Barbituraterne har almindeligvis højere risiko end benzodiazepinerne (men ikke så høj som vurderet af medicinalindustrien), men individuelt forskelige reaktioner på benzodiazepinerne har været årsag til dødsfald ved få gange den terapeutiske dosis.

Type 4. Uventet giftighed (paradoksale reaktioner). Det er en overfølsomhedsreaktion og vil ofte være det modsatte af den tilsigtede og forventede virkning. For visse midler sker dette sjældent, men for benzodiazepinerne sker det relativt ofte, f.eks. rekyl-angst, rekyl-søvnløshed, muskelspændinger, aggression og uvenlighed. Disse ting sker så ofte, at man ikke kan sige, at de er uventede.

5. Bivirkninger

Bivirkninger er enhver uønsket virkning, f.eks:

  1. Fysiske symptomer
  2. Psykologiske symptomer
  3. Fysiske tegn
  4. Laboratorieresultater af tests og biologiske prøver
  5. Laboratorieresultater af tests f.eks. af patientens EEG
  6. Andre faktorer der direkte nedsætter personens livskvalitet og sociale udfoldelse.

Hyppigheden af giftvirkninger anføres ikke på oplysningssedler eller i litteraturen i England. Deres hyppighed opgives på visse internationale dataark, f.eks. opgiver de spanske dataark en lang række bivirkninger ved mange benzodiazepiner. Heriblandt:

6. Forgiftning

Det er interessant at bemærke, at den hyppigst rapporterede bivirkning i Canada (omkring 50% af bivirkningerne ved enkelte benzodiazepinindtag) er hjernesygdomme, f.eks. organisk hjerneskade. En af denne sygdoms udtryksmåder er toksisk psykose eller toksisk mani, hvilket WHO har defineret som en kronisk forgiftningstilstand forårsaget af gentagen brug af et stof, der er skadeligt for indvidet eller for samfundet.

Typiske symptomer

  1. En ukontrollabel trang til eller behov for at fortsætte med brug af medicinen og forsøg på at få fat i den med alle midler.
  2. Tilbøjlighed til at øge dosis.
  3. Fysisk eller psykisk afhængighed som resultat.

Mange langtidsafhængige af terapeutiske doser kan let identificere sig med toksisk betinget mani, især dem, som er afhængige af benzodiazepiner med lange halveringstider. Dette aspekt ved benzodiazepinproblemet er - kort forklaret - en forgiftning der forårsager ændring af bevidsthedstilstanden med en ændring i jeg-oplevelsen, af andre og ens omverden og relationer*. På mange måder minder dette syndrom om forgiftninger forårsaget af organiske fosfater. Manglen på selvopfattelse kan tage mange år at ændre, ofte behøves megen information, viden og rådgivning for at nå dertil. *NB efter ophøret med medicinen har mange en varig personlighedsforandring.

6. Medicinsk literatur

Den medicinske litteratur indeholder tusindvis af udgivelser om giftvirkninger og deraf følgende uheldige virkninger og bivirkninger. Herunder er listet nogle af artiklerne om dette emne i VOT’s arkiver med antallet af artikler indenfor hvert emneområde i parentes:

  1. Afhængighed og abstinens (500)
  2. Bivirkninger og paradoksale reaktioner (220)
  3. Kognitiv svækkelse, hukommelses- og hjernefunktionsproblemer
  4. Graviditet, nyfødte, spædbørn
  5. Giftighed, forgiftning, selvmord, død (100)
  6. Problemer med at køre bil, ulykker, skader (80)
  7. ældre (60)

Mange af disse artikler blev udgivet i 1960-erne og 1970-erne og indeholder det meste af den information, som først for nylig er blevet akcepteret og inkluderet på dataark og patienternes oplysningssedler. Nogle problemer er stadig ikke medtaget. På den anden side blev den meste information udgivet i oversøiske annoncer, tidsskrifter og dataark.

Sektionerne A og B indeholder et udvalg af hovedværker om kognitiv svækkelse, langtidsskader og senabstinenssyndromet.

Sektion A

Kognitiv svækkelse og langtidsskader

De mange artikler, der blev udgivet fra de tidlige 1960-erne til midten af 1970-erne om dette emne, var stort set alle undersøgelser af enkeltdoser, terapeutiske doser eller lavdosis undersøgelser over nogle få uger. De viste mangler i de erkendelsesmæssige funktioner, i den psykomotoriske evne og problemer med korttidshukommelsen uden udvikling af tolerance. Det var først i slutningen af 1970-erne og i starten af 1980-erne - da afhængighed af terapeutiske doser endelig blev anerkendt -, at undersøgelser af kognitive funktioner og andre undersøgelser af langtidsbrugere af benzodiazepiner (op til 10 år) blev udført både under brug og under akut nedtrapning. Fra midten af 1980-erne til midten af 1990-erne blev udført et stigende antal undersøgelser af skader efter langtidsbrug og opfølgningsperioder efter ophør på op til seks år. Mange af disse undersøgelser var CT-scanninger af hjernen for at se efter strukturelle ændringer.

Sammendrag

  1. Benzodiazepiner giver svækkelse af kognitive funktioner og den psykomotoriske evne, f.eks. reaktionstid, årvågenhed, vagtsomhed, dømmekraft, tænkning, hastighed og præcision af informationsbearbejdning, rumopfattelse, koordinationsevne, korttids- og langtidshukommelse efter ophør, «blackouts» og indlæringsevne.
  2. Disse virkninger er uafhængige af misbrug, afhængighed, ikke-afhængighed, om personen er normal, sund, ung eller gammel. Svækkelsen øges ved konstant brug. Udvikling af tolerance overfor disse virkninger sker meget langsomt.
  3. CT hjernescanninger viser en forskel i størrelsen af hjerneventriklerne mellem benzodiazepinbrugere og ikke-brugere, og også mellem brugere af høj og lav dosis benzodiazepin.
  4. De funktionelle hjerneskader forårsager øget sygelighed, øget dødelighed og social deroute.
  5. De ramte er almindeligvis ikke klar over deres reducerede evner og det faktum, at de ikke fungerer godt i dagligdagen.
  6. Almindeligvis er en stor del af svækkelserne langsomt helbredelige. Nogle svækkelser viser forbedring efter seks år, andre er semi-permanente eller permanente.

Hovedværker: 1, 4, 10,12, 17, 20, 21, 24, 25, 28, 29, 37, 38, 40.

Referancer og uddrag

  1. Di Mascio A. et al. (1968) Behavioural Toxicity of Psychotropic Drugs Connecticut Med. 32, 8, 617-620. Reaction time, judgement, concentration and visual acuity are impaired by benzodiazepines.
  2. Kleinknecht R. (1975) Review of Effects of Diazepam on Cognitive and Psychomotor Performance. J. Nerv. Mental Dis.161, 399-411. 23 studies (1970-75) Mainly young healthy volunteers after a few days ingestion showed impairment in 6 areas of cognitive function.
  3. Liljequist R. et al. 1978 Effects of Diazepam and Chlorpromazine on Memory Functions in Man. Europe J. Clin. Pharmacol.13, 339-343. Single doses, 2 weeks treatment. Impairment of acquisition, reaction time, co-ordination and memory. Impaired transfer from short to long term memory.
  4. Grant I. (1978) Organic Impairment in Poly Drug Users, Risk Factors. Amer. J. Psychiatry,135, 2, 178-184. Extensive use (up to 10 years) of CNS depressants (incl. Benzodiazepines) causes neuropsychological impairment detectable 3 months after cessation of drug taking and may be long lasting.
  5. Lucki I. et al. (1980) Chronic use of Benzodiazepines and Psychomotor and Cognitive Test Performance. Psychopharmacology, 88, 426-433. Behavioural and cognitive tests on chronic users (5yrs) gave results that are similar or worse than a control group with diagnosed anxiety disorders (no pills). [So much for the effectiveness of benzodiazepines - RFP]
  6. Hendler N. et al. (1980) Comparison of Cognitive Impairment due to Benzodiazepines and Narcotics. Amer. J. Psychiatry,137, 828-830. Cognitive impairment due to benzodiazepines is marked, no effect due to narcotics at clinical doses.
  7. Bergman H. et al. (1980) Neuropsychological Impairment and Exclusive Abuse of Sedatives or Hypnotics. Amer. J. Psychiatry,137, 2, 215-17. Chronic use for 5 to 10 or more years. Tests 3 to 10 months after withdrawal showed significant decrease in neuropsychological performance and intellectual impairment compared with a control group.
  8. Scharf M. (1982) Lorazepam, Efficacy, Side Effects and Rebound Phenomena. Clin. Pharmacol. Ther., 31, 2,175-179. Lorazepam (4mg) used in 18-night sleep study with insomniacs. Rebound insomnia, rebound anxiety, severe hangover and impaired functioning, including anterograde amnesia.
  9. Petursson H. et al. (1983) Psychometric Performance during Withdrawal from Long-Term Benzodiazepine Treatment. Psychopharmacology, 81, 345-349. Chronic use of benzodiazepines results in selective and chronic psychological deficits including fine motor control and co-ordination. Rebound effects measured during withdrawal. Likelihood of cerebellar damage.
  10. Block R.I. et al. (1984) Alprazolam and Lorazepam Effects on Memory Acquisition and Retrieval Processes. Pharmacol. Biochem. and Behaviour, 20, 233-241. Both benzodiazepines produced marked memory impairment of acquisition and retrieval for long term memory (pre drug). [This study supports the anecdotal reports of hundreds who claim that their retrograde memory was impaired for many years after stopping the benzodiazepines - RFP]
  11. Romney D.M. et al. (1984) A Brief Review of the Effects of Diazepam on Memory. Psychopharmacol. Bull., 20, 313-315. Review of about 30 papers. Supports memory loss is due to a consolidation process of impairment i.e. short- to long-term memory transfer. Queries use of psychotherapy whilst patient is on diazepam.
  12. Lader M. et al. (1984) Computerised Axial Brain Tomography in Long-Term Benzodiazepine Users. Psychological Med., 14, 203-206. Benzodiazepine users have larger ventricular brain ratio than control group.
  13. Angus W.R. (1984) Effects of Diazepam on Patients Memory. J. Clin. Psychopharmacol., 4, 4, 203-206. Has detrimental effect on short term and long term memory. It interferes with consolidation process of information transfer i.e. short- to long-term storage. Dose 5-30 mgs/dly, patients 21-74 yrs.
  14. Mac D.S. et al. (1985) Anterograde Amnesia with Oral Lorazepam. J. Clin. Psychiatry, 46,137-138. Young healthy volunteers, 2mg Lorazepam, single dose. Deleterious effect on short-term recall of verbal information.
  15. Lucki I. et al. (1985) Psychomotor Performance Following Long-Term Use of Benzodiazepines. Psychopharmacol. Bull., 21, 93-96. Chronic users (6yrs) for 5 different benzodiazepines on equivalent of 10-30 mgs. dly of Valium, compared with a group of anxious patients not on benzodiazepines. Very little difference except for impairment of delayed recall for Benzodiazepine users. [Benzodiazepines ineffective - RFP]
  16. Pomara M. et al. (1985) Increased Sensitivity of the Elderly to the Central Depressant Effects of Diazepam. J. Clin. Psychiatry, 46, 5,185-187. Groups of old and young healthy volunteers. Single 2.5 mg dose. Impaired immediate and delayed recall memory and psychomotor performance for elderly is much greater than for the young.
  17. Curran H.V. (1986) Tranquillising Memories. A Review of the Effects of Benzodiazepines on Human Memory. Biolog. Psychology, 23,179-213. Review of 1973 - 1985 papers, about 90 papers on 20 different benzodiazepines. Most studies are short-term of single dose. All show amnesic problems and cognitive deficits.
  18. Cole S.O. (1986) Effects of Benzodiazepines on Acquisition and Performance: A Critical Assessment. Neuroscience and Biobehaviour Revs., 10, 265-272. Review of up to 100 papers. Benzodiazepine produced impairment of learned tasks (behaviour) as well as an acquisition impairment of different (new) tasks.
  19. Brosan L. et al. (1986) Performance Effects of Diazepam During and After Prolonged Administration. Psycholog. Med., 16, 561-571. Repeated doses for 3 weeks. Reduced performance while on drug and for 3 weeks afterwards e.g. reduced reaction time and reasoning.
  20. Borg S. (1986) Dependence and other Long-Term Effects Associated with Benzodiazepines. Lakartidningen, 83; 321-326. Withdrawal symptoms occur after 1-2 weeks of benzodiazepine ingestion, 15% become dependent with short term use (weeks). Benzodiazepines cause functional brain damage similar to that seen with alcohol abuse. Increased mortality and marked social deterioration. Whether brain damage is permanent requires further research.
  21. Borg S. (1987) Sedative Hypnotic Dependence: Neuropsychological Changes and Clinical Course. Nord. Psyhiatr. Tidsskr., 41, Suppl.15,17-19. Neuropsychological impairment present in patients, independent of abuse, dependence or non-dependence. Impairment still present after abstinence of 1, 4 and 6 years.
  22. Smiley A. (1987) Effects of Minor Tranquillisers and Antidepressants on Psychomotor Performance. J. Clin. Psychiatry, 48, Suppl.12, 22-28. Review of studies of the effects of benzodiazepines on tracking, reaction time, vigilance and divided attention. Diazepam clearly impairs performance for several hours after dosing. No evidence of tolerance for up to 3 weeks. Effects are the same for groups of anxious and normal subjects.
  23. Golombok S. et al. (1987) A Follow Up Study of Patients Treated for Benzodiazepine Dependence. Br. J. Med. Psychol., 60,141-149. Examination of patients from 1-5 years after discontinuation, 54% had withdrawn successfully in spite of continuing psychiatric symptoms.
  24. Schmauss C. et al. (1987) Enlargement of Cerebral Spinal Fluid Spaces in long Term Benzodiazepine Users. Psychological Med.,17, 869-873. Large difference in CSF spaces between high and low dose benzodiazepine users for 5-6 years.
  25. Lader M. (1987) Long-Term Benzodiazepine Use and Psychological Functioning. The Benzodiazepines in Current Clinical Practice. Roy. Soc. Med., 1987, 55-59. Patients perform poorly on tasks involving visual spatial ability and sustained attention. They are not aware of their reduced ability. Only after they have withdrawn do they realise that they have been functioning below par.
  26. Larson E. et al. (1987) Adverse Drug Reaction Associated with Global Cognitive Impairment in Elderly Persons. Anns. of Inst. Med., 107, 169-173. Patients on long-term/long half-life benzodiazepines diagnosed with dementia. After discontinuation 30% re-diagnosed i.e. no dementia after 1 year follow up.
  27. Lavender S. (1988) Psychophysiology and Anxiety: Current Issues and Trends. Pharmacological Treatment of Anxiety,145-51. Benzodiazepine induced neurophysiological impairment, in worst cases permanent.
  28. Golombok S. et al. (1988) 'Impairment in Long Term Benzodiazepine Users' Psychological Med.,18, 365-374 Patients on benzodiazepines not functioning well in everyday life and not aware of reduced ability. Recognition of below par functioning after withdrawal. Cognitive impairment greater with chronic medication.
  29. Bergman H. et al. (1989) Dependence on Sedative Hypnotics, Neuro-Psychological Impairment, Field Dependence and Clinical Course in a 5 yr Follow Up Study. Br. J. Addiction, 84, 547-553. Cerebral disorders present 4-6 years after drug discontinuation - permanent? CT scans show dilation of ventricular system in brain.
  30. Danion J.M. et al. (1989) Diazepam Induces a Dissociation Between Explicit and Implicit Memory. Pharmacology, 99, 238-243. Healthy volunteers, double blind study. Diazepam impairs explicit memory (new events/recent information) but not implicit (knowledge based memory). Organic Amnesia like Korsakoff's Syndrome.
  31. Penetor D.M. et al. (1989) Triazolam Impairs Learning and Fails to Improve Sleep in a Long-Range Aerial Deployment. Aviation, Space and Envir. Med., June, 594-597. Ability to recall recent verbal information impaired 8 hrs after ingestion of triazolam.
  32. Curran H.V. (1991) Benzodiazepines, Memory and Mood: A Review. Psychopharmacol., 105,1-8. Effect of benzodiazepines on anxiety, cognitive function and arousal. Detailed discussion on memory processes affected by benzodiazepines. Slow tolerance to memory impairment, i.e. tolerance not fully developed.
  33. Lader M. (1992) Benzodiazepines and Memory Loss: More Than Just Old Age. Prescriber, 3,13. Benzodiazepines cause memory losses, or 'blackouts'. They impair speed and accuracy of information processing.
  34. Slazman C. et al. (1992) Cognitive Impairment Following Benzodiazepine Discontinuation in Elderly Nursing Home Residents. Intl. J. Geriatric Psychiatry, 7, 89-93. Group of patients on short half-life benzodiazepines for 18 months. After 1 year discontinuation impairment in short-term memory and alertness. Impairment slowly reversible.
  35. Bowen J.D. (1993) Drug Induced Cognitive Impairment. Drugs and Ageing 3 (4), 349-357. Benzodiazepines have a high risk of cognitive impairment. A common cause of delirious and a confounding factor in dementia.
  36. Anon (1993) Learning and Memory Impairment in Older Detoxified Benzodiazepine Dependant Patients. Mayo Clinic Proc., 68, 731-737. Benzodiazepines have an accumulative effect on memory that did not necessarily diminish with time after detoxification.
  37. Moodley P. et al. (1993) Computed Axial Brain Tomograms in Long Term Benzodiazepine Users. Psychiatric Research, 48,135-144. Differences in the density of some areas of the brain between benzodiazepine and non-benzodiazepine users.
  38. Tata P.R. et al. (1994) Lack of Cognitive Recovery Following Withdrawal from Long-Term Benzodiazepine Use. Psycholog. Med., 24, 202-213. Modest recovery of cognitive deficits after 6 months cessation of benzodiazepines compared with pre and post withdrawal and a follow up.
  39. Binnie C. (1994) Cognitive Impairment - Is It Inevitable? Seizure, 3 Supple. A. 17-22. Most anti-epileptic drugs, including benzodiazepines, cause cognitive impairment.
  40. Patten S.B. et al. (1994) Neuropsychiatric Adverse Drug Reactions. From Canadian Adverse Data Base (65-94) Intnl. J. Psychiatry in Med., 24 (24), 45- 62. Over half of all reports (for single benzodiazepines) were for encephalopathy (organic brain disorder).
  41. Tonne U. et al. (1995) Neuropsychological Changes During Steady State Drug Use. Acta Psychiatr. Scand., 91, 299-304. Neuropsychological deficits only partly reversible on discontinuation at 1 yr follow up.
  42. Anon (1996) Intellectual Impairment and Acquired Intellectual Deterioration in Sed/Hyp Drug Dependent Patients. Dept. of Psychology and Psychiatry Clinic, Stockholm University, Sweden. Every second patient on sed/hyp drugs showed signs of intellectual impairment.

Sektion B

Langtidsskader og senabstinenser (PWS)

Eksistensen af senabstinenser er kendt og akcepteret for andre mediciner som barbiturater, opiater og alkohol. (Se referencer 3, 20 og 26). Dens forekomst er så almindelig, at den sjældent kommenteres. Skønt mange alkoholikere og stofmisbrugere får primær behandling i fire til ti uger, er der et mindretal, som har behov for hjemmepleje og rehabilitering i op til 12 måneder. Det ville være passende hvis tilsvarende muligheder fandtes for afhængige af terapeutiske doser benzodiazepin. Der er et desparat behov derfor.

Netop som der var (og er) en stærk modstand fra den medicinske profession og medicinalfirmaerne imod at erkende at terapeutiske doser kan skabe afhængighed, var der (og er) en lignende reaktion imod benzodiazepin senabstinenser. Der er en stærk ureflekteret holdning egnet til at fjerne opmærksomheden fra medicinen og ordinationspraksis og rette den imod patienterne. Der foreslås en lang række spekulative årsager, f.eks. at symptomerne er en tilbagevenden af den oprindelige sygdom, skjulte psykiske problemer afdækket af medicinen og den gamle kæphest, personlighedsforstyrrelser.

Overfor disse myter står følgende:

Fra midten af 1980-erne til midten af 1990-erne var der et stigende antal undersøgelser af dette syndrom i op til 5 år efter ophøret med medicinindtaget. Disse undersøgelser foregik undertiden parallelt med undersøgelser af langtidsskadernes beskaffenhed og konkluderede, at det er en iatrogen (skabt af sundshedsvæsnet) tilstand. Desuden er der et betydeligt overlap mellem syndromet, akutte abstinenser og langtidsbrug af benzodiazepiner, hvilket klart viser en forbindelse imellem senabstinenser og bivirkninger forårsaget af denne medicin.

Summary

  1. Der er et meget stort område af fysiske og psykiske problemer, f.eks.: Paranoia, illusioner, rysten, hukommelsestab, depression, adfærdsforstyrrelser, humørsvingninger, hovedpine, irritabilitet, søvnløshed, angst, utilpashed, dårlig koncentration, mave-tarm problemer, underlivsbesvær, depersonalisation, derealisation, følelsesmæssig ustabilitet, sansemæssige forstyrrelser, erkendelsesmæssige ændringer, høreproblemer, tinnitus, sårbarhed overfor stress, ustabilitet, spændinger i nakken, neuro-muskulære problemer, «hovedet er ved at eksplodere», fobier, panik, tvangshandlinger og uregelmæssig hjerterytme.
  2. Senabstinenserne er hovedansvarlige for tilbagefald - i fra 30 - 70 % i forskellige undersøgelser, i op til fem år efter ophør.
  3. Undersøgelserne har fastslået at senabstinenser:
    • er forbundet med biologiske abnormiteter - i op til 3,5 år.
    • kan fjernes i en kort periode med Flumazenil, en antagonist, i op til fem år.
    • er forbundet med en uhelbredelig tolerance i op til 3,5 år.
    • er forbundet med permanente forandringer i centralnervesystemet.
  4. Patienter som tidligere har været afhængige af benzodiazepiner reagerer efter ophøret ofte ikke normalt på denne medicin.
  5. Der er en 1:1 forbindelse mellem langvarige skader og senabstinenser.
  6. Senabstinenser skal håndteres forsigtigt og bør bestå af hjælp fra læger, familie, venner, supportgrupper, samt af stresshåndtering, kognitiv adfærdsterapi, viden og information - for at hjælpe patienten tilrette i sin nye livssituation.
  7. Mindst 30% af de benzodiazepinafhængige patienter oplever senabstinenser og det øges til næsten 100% for de langvarigt kroniske patienters vedkommende.

Hovedværker: 4, 5, 6, 7, 10, 18, 24, 25, 27, 28.

Kun lidt er forandret:

"Læger udskriver medicin, som de ikke ved ret meget om, for at kurere sygdomme, som de ikke ved ret meget om, til mennesker, som de intet ved om." Voltaire (1694-1778)

Henvisninger og uddrag

  1. Tyrer P. et al. (1983) Gradual Withdrawal of Diazepam after Long-Term Therapy. Lancet i,1482 - 86. At six months follow-up 19 out of 41 patients relapsed, three became seriously ill (?), others had developed paranoia and delusions.
  2. Ashton H. (1984) Benzodiazepine Withdrawal: An Unfinished Story. British Medical Journal 288,1135-1140. Patients assessed every one - two weeks in withdrawal. Wide range of persisting symptoms, up to at least six months.
  3. Jaffe J.H. (1986) Drug Addiction and Drug Abuse. The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 7th Edit. New York, McMillan 1985 chapter 23, 532-81. Depressive states, unstable mood and insomnia are common during the months following withdrawal of alcohol and opioids.
  4. Ashton H. (1986) Adverse Effects of Prolonged Benzodiazepine Use. Adverse Drug Reaction Bull.,118, 440-443. Acute withdrawal is followed by a prolonged period (many months) of gradually diminished mixed psychological and somatic symptoms. The illness produced by the protracted syndrome may be more severe than that for which the benzodiazepines were originally prescribed.
  5. Ashton H. (1987) Benzodiazepine Withdrawal: Outcome in 50 Patients. Br. J. Addiction, 82, 665-71. Patients assessed from 10 - 42 months after withdrawal. 48% had slight symptoms, 22% had moderate symptoms,16% had severe symptoms interfering with life, 6% were polysymptomatic and on other medication, 8% had relapsed on benzodiazepines.
  6. Higgit A. et al. (1988) The Natural History of Tolerance to the Benzodiazepines. Psychological Med. Monograph Supple.,13 Cambridge University Press. 'It is no longer debated that tolerance develops over periods of 6 months! Tolerance is still present in patients off benzodiazepines for 5 - 42 months. Low single dose challenge to patients precipitated withdrawal symptoms. It is unlikely that patients with a history of benzodiazepine dependence will respond normally to these drugs'. The presence of permanent changes to the CNS is indicated.
  7. Marks J. (1988) Techniques of Benzodiazepine Withdrawal in Clinical Practice. Med. Toxicology, 3, 324-333. Post withdrawal syndrome of many months consists of a fluctuating malaise, poor concentration, abdominal discomfort, depersonalisation, derealisation and emotional liability. Management of the PWS requires various forms of help to come to terms with the patients' life situation, e.g. help from doctors, family friends, support groups and stress management.
  8. Busto U. et al. (1988) Protracted Tinnitus after Discontinuation of Long Term Therapeutic Use of Benzodiazepines. J. Clin. Psychopharmacol., 8, 359-61. Sensory disturbances of long term duration are among the most distinctive clinical features of benzodiazepine withdrawal syndrome. Tinnitus present 1 year after discontinuation.
  9. Montgomery S.A. et al. (1988) Benzodiazepines; Time To Withdrawal. J. Roy. Coll. Gen. Pract.,1988, 39,146-147. After withdrawal patients remain vulnerable to stress for at least 6 months.
  10. Higgit A. et al. (1990) The Prolonged Benzodiazepine Withdrawal Syndrome; Anxiety or Hysteria? Acta. Psychiatr. Scan., 82,165-168. PWS is a genuine iatrogenic condition. 30% of dependent patients get it. Tests point to biological abnormalities. Patients discontinued and tested after 5 to 42 months.
  11. Roche Products Ltd. (ca.1990) Benzodiazepines and your Patients: A Management Programme (Sent to prescribers on request). The post withdrawal syndrome can manifest itself as fluctuating levels of malaise, lack of concentration, abdominal discomfort, depersonalisation and emotional liability. If post withdrawal symptoms occur good support from the general practitioner over at least the first year reduces the risk of relapse.
  12. Holm M. (1990) One Year Follow up of Users in General Practice. Danish Med. Bull., 188-191. First time users more likely to discontinue in one year (55%) than long term users (12%).
  13. Holton A. (1990) Five Year Outcome In Patients Withdrawn from Long Term Treatment with Diazepam. BMJ,1241-1242. High level of relapse (75%), taking benzodiazepines for insomnia, anxiety and stress.
  14. Ashton H. (1991) Protracted Withdrawal Symptoms. J. Substance Abuse Treatment, 8,19-28. Persistent symptoms may last for many months and are related to long-term benzodiazepine use. Delayed or slow reversal of tolerance may account for some protracted withdrawal symptoms. The possibility is that benzodiazepines produce slowly reversible functional changes in the CNS and cause structural neuronal damage.
  15. Lader M. (1991) Benzodiazepine Problems. Br. J. Addiction, 86, 823-828. Persisting symptoms - unsteadiness, neck tension, 'bursting' head, perceptual distortion, muscle spasm, anxiety, phobias, panic, obsessive and depressive features.
  16. Rickels et al. (1991) Long Term Benzodiazepine Users - 3 Years after Participation in a Discontinuation Program. Am. J. Psychiatry,148, 6., 757-761. Anxiety and/or depression in patients who had discontinued benzodiazepines for 3-5 years was less than that (but still significant) in patients who continued to take benzodiazepines [benzodiazepines cause depression and anxiety - RFP].
  17. Tyrer P. (1991) The Benzodiazepine Post Withdrawal Syndrome. Stress med., 7,1-2. Feelings of tension, threat, bodily feelings, unsteadiness, shaking, palpitations, gastrointestinal symptoms, agoraphobia. There is a considerable overlap between symptoms of the post withdrawal syndrome and the acute withdrawal syndrome.
  18. Lader M. (1992) Pilot Study of the Effects of Flumazenil on Symptoms Persisting after Benzodiazepine WithdrawaI. J. Psychopharmacology, 6. 357- 363. Patients off benzodiazepines for 1 month to 5 years had persisting benzodiazepine withdrawal symptoms significantly lessened. Symptoms include clouded thinking, tiredness, muscular symptoms, neck tension, cramps, shaking, pins and needles, burning skin, pain and sensations of bodily distortion and mood disorder. The benefits lasted several hours to several days.
  19. Higgit A. et al. (1992) Withdrawal from Benzodiazepines and the Persistent Benzodiazepine Withdrawal Syndrome. In Granville Crossman (ed) Recent Advances in Clin. Psychiatry: No. 8, London, Churchill Levingstone,1992, 49-59. 30% of patients experiencing acute withdrawals continue with the persistent withdrawal syndrome. Cognitive processes linked to high risk of PWS. [Impaired cognitive processes induced by benzodiazepine ingestion - RFP].
  20. Landry M.J. et al. (1992) Benzodiazepine Dependence and Withdrawal, Identification and Management. J. Amer. Board Fam. Pract., 5(2),167-75. A prolonged sub acute low dose benzodiazepine withdrawal syndrome can last for months or even years.
  21. Eduards R. (1993) Benzodiazepines and Dependence. Statens Offentliga Utredninger, 5,135-140. Duration of withdrawal phenomena; recent figures of over 1 year have been proposed. It is well recognised that withdrawal syndromes from barbiturates, narcotics and other psychoactive drugs may also be similarly prolonged.
  22. Lader M. (1994) Anxiety or Depression During Withdrawal of Hypnotic Treatments. J. Psychosomatic Res.,18, Suppl. 1,113-123. Hypnotic withdrawal. Persistent withdrawal syndrome dominated by anxiety (generalised, phobic or both), phobic behavioural disorder and panic attacks. Many of the litigants involved in the UK court case suffered form prolonged disabilities of this type.
  23. Geller A. (1994) Management of Protracted Withdrawal. Amer. Soc. of Addiction, Ch.2,1-6. Persistent symptoms - impaired concentration, derealisation, depersonalisation, headaches, sleep disturbances, tension, irritability and lack of energy.
  24. Ashton H. (1995) Protracted Withdrawal from Benzodiazepines; The Post Withdrawal Syndrome. Psychiatric Annals, 25,174-179. A substantial minority of patients have a PWS including perceptual symptoms and gastrointestinal symptoms gradually receding, lasting at least one year and occasionally permanent.
  25. Ashton H. (1995) Toxicity and Adverse Consequences of Benzodiazepine Use. Psychiatric annals, 25,158-165. Some symptoms decline more slowly merging into a period of increased vulnerability to stress lasting many months. Protracted symptoms include prolonged anxiety and depression, gastrointestinal disturbances, tinnitus, neuromuscular abnormalities and paraesthesiae.
  26. Okada C. (1995) Treating the Patient with Benzodiazepine Addiction. Hospital Update Sept. 396-401. A small proportion of patients report significant withdrawal symptoms up to 3 years following withdrawal.
  27. O'Brien C. P. et al.(1996) Myths About the Treatment of Addiction. Lancet, 1996, 347, 237-240. Addiction drugs produce changes in brain pathways that endure long after drug taking stops. The associated medical, social and occupational difficulties that develop during addiction do not disappear with detoxification. Protracted brain changes, personal and social difficulties put the former addict at great risk. Treatments for addiction should be regarded as long-term. [A paper refuting the myths - RFP].
  28. Roche Products Ltd. (ca.1990) Benzodiazepines and your Patients: A Management Programme (Sent to prescribers on request). The post withdrawal syndrome can manifest itself as fluctuating levels of malaise, lack of concentration, abdominal discomfort, depersonalisation and emotional liability. If post withdrawal symptoms occur good support from the general practitioner over at least the first year reduces the risk of relapse.