Benzodiazepiner:

Hvordan de virker og hvordan man nedtrapper

Medicinsk forskningsinformation fra en nedtrapningsklinik for benzodiazepiner

Fremgangsmåde ved nedtrapning af benzodiazepiner

Af professor dr. med. C HEATHER ASHTON, FRCP*)

Anden reviderede udgave. Thanks to psychiatrist Jens Frydenlund for review of the manual.

Bestil en trykt udgave     Vejledningen som PDF
Foredrag af C. heather Ashton på DVD - bestil her.   Smagsprøve på YouTube.
Ansvarsfralæggelse

Vejledningen er oversat fra BENZODIAZEPINES: HOW THEY WORK AND HOW TO WITHDRAW
*) Fellow of the Royal College of Physicians


Bragt på benzoinfo.dk med tilladelse fra professor C. Heather Ashton.
Published on benzoinfo.dk with permission from professor C. Heather Ashton.

KAPITEL I

BENZODIAZEPINERNE: HVAD DE GØR I KROPPEN

Baggrund

Om dette kapitel

Benzodiazepinerne

Styrke

Udskillelseshastigheden

Tabel 1: BENZODIAZEPINER OG BESLÆGTEDE STOFFER

Varighed af virkningerne

Terapeutiske virkninger af benzodiazepiner

Tabel 2: TERAPEUTISKE VIRKNINGER AF BENZODIAZEPINER

Virkningsmekanismer

Figur 1. Tegning af virkningsmekanismerne af den naturlige neurotransmitter GABA (gamma-aminobutyric acid) og benzodiazepiner på nerveceller (neuroner) i hjernen

Uheldige virkninger af benzodiazepiner

Sløvhed

Interaktion med medicin

Forringelse af hukommelsen

Paradoksale ophidsende virkninger

Depression, følelsesmæssig sløvhed

Uheldige virkninger for ældre

Uheldige virkninger ved graviditet

Tolerance

Afhængighed

Afhængighed af terapeutiske doser

Ordineret høj dosis

Rekreativt benzodiazepinmisbrug

Social-økonomiske omkostninger ved langtidsbrug af benzodiazepiner

Tabel 3: Nogle social-økonomiske omkostninger ved langtidsbrug af benzodiazepiner

Yderligere læsning

Følgende læsning foreslås af oversætteren


KAPITEL I

BENZODIAZEPINERNE: HVAD DE GØR I KROPPEN

Professor dr. med. Heather Ashton, FRCP

Baggrund

I tolv år (1982-1994) havde jeg en benzodiazepin­nedtrap­ningsklinik for mennesker, som ønskede at stoppe med at tage deres beroligende piller og sovepiller. Meget af hvad jeg ved, har jeg lært af disse brave og langtidslidende mænd og kvinder. Ved at lytte til historier fra over 300 "patienter" og ved tæt at følge deres fremskridt (uge for uge og sommetider dag for dag), lærte jeg gradvist hvad langtidsbrug af benzodiazepiner og den efterfølgende nedtrapning medfører.

De fleste, som kom til klinikken, havde taget benzo­diazepiner udskrevet af deres læge i mange år, sommetider i over 20 år. De ønskede at holde op, fordi de ikke havde det godt. De var klar over, at medicinen, som var effektiv i starten, nu gjorde dem syge. De havde mange symptomer, både fysiske og psykiske. Nogle var deprimerede og/eller angste, nogle havde "irriteret tyktarm" eller klagede over hjerte eller nerve­mæssige problemer. Mange havde været på hospital og gennemgået alle mulige mave-tarm undersøgelser samt kardiologiske eller neurologiske undersøgelser (næsten altid med negativt resultat). Et antal havde (fejlagtigt) fået at vide at de led af multi­sclerose. Adskillige havde mistet deres jobs på grund af den vedvarende sygdom.

Disse patienters oplevelser er senere blevet bekræftet af flere undersøgelser og af tusindvis af patienter, som deltager i støttegrupper for brugere af beroligende midler i England og andre dele af Europa, og af enkelte som forgæves har søgt hjælp i USA. Det interessante er, at det er patienterne selv, og ikke lægeverdenen, som var de første til at erkende at langtidsbrug af benzo­diazepiner kan skabe problemer.

Om dette kapitel

Nogle læsere kan gå direkte til kapitlet om benzo­diazepin­nedtrap­ning (kapitel II). Imidlertid bør de, som ønsker at forstå abstinenssymptomerne og teknikkerne (og derfor bedre vil være i stand til at klare nedtrapningen), først sætte sig ind i hvad benzo­diazepinerne gør ved kroppen, hvordan de virker, hvordan kroppen tilpasser sig vedvarende brug, og hvorfor abstinenserne kommer. Disse emner omtales i dette kapitel.

Benzodiazepinerne

Styrke

Der findes et stort antal benzo­diazepiner (tabel 1). Der er stor forskel i styrken på de forskellige benzo­diazepiner, så de ens doser kan i milligram (mg) variere så meget som 20 gange. For eksempel er 0,5 milligram (mg) Alprazolam omtrent det samme som 10mg Diazepam (Valium, Stesolid). Derfor vil en person, som tager 6mg Alprazolam dagligt - en dosis som ikke er ualmindelig i USA - tage hvad der svarer til omkring 120mg Diazepam, hvilket er en meget høj dosis. Disse forskelle i dosis er ikke altid blevet anerkendt af lægerne, og nogle er ikke enige i den her viste sammenligning. Ikke desto mindre har personer på stærke benzo­diazepiner som Alprazolam, Lorazepam eller Clonazepam en tendens til at bruge relativt store doser. Denne forskel i styrke er vigtig, når der skiftes fra et benzo­diazepin til et andet - for eksempel, når der skiftes til Diazepam under nedtrapningen, som beskrevet i det næste kapitel.

Udskillelseshastigheden

Benzo­diazepinerne adskiller sig også markant fra hinanden i den hastighed hvormed de omdannes (i leveren) og udskilles fra kroppen (i urinen) (se tabel 1 side 11). For eksempel er halveringstiden (den tid det tager for koncentrationen i blodet at falde til halvdelen af begyndelsesniveauet efter en enkelt dosis) for Triazolam kun 2-5 timer, mens halveringstiden for Diazepam er 20-100 timer og det aktive nedbrydningsprodukt (metabolit) fra Diazepam (Desmethyldiazepam) er 36-200 timer. Dette betyder, at halvdelen af de aktive produkter fra Diazepam'et stadig er i blodbanerne i op til 200 timer efter indtagelse af en enkelt dosis. Det er klart at med en gentagen daglig dosis kan der hobe sig høje koncentrationer op i kroppen (især i fedtvævet). Som tabel 1 side 11 viser, er der en betragtelig variation fra person til person i den hastighed, hvormed de omdanner benzo­diazepinet.

Tabel 1: BENZODIAZEPINER OG BESLÆGTEDE STOFFER

BenzodiazepinHalveringstid (timer)1
[aktiv metabolit]
Markedsføring2Omtrentlig tilsvarende oral dosis (mg)3
Alprazolam (Alprox, Tafil)6-12a0,5 mg
Bromazepam (Bromam, Lexotan)10-20a5-6 mg
Chlordiazepoxid (Klopoxid, Risolid)5-30 [36-200]a25 mg
Clobazam (Frisium)12-60a(,e)20 mg
Clonazepam (Rivotril)18-50a,e0,5 mg
Diazepam (Apozepam, Hexalid, Stesolid, Valaxona, Valium)20-100 [36-200]a10 mg
Flunitrazepam
(Flunipam, Rohypnol, Ronal)
18-26 [36-200]h1 mg
Lorazepam (Lorabenz, Temesta)10-20a1 mg
Lormetazepam (Pronoctan)10-12h1-2 mg
Nitrazepam (Apodorm, Dumolid, Mogadon, Pacisyn)15-38h10 mg
Oxazepam
(Alopam, Oxabenz, Oxapax)
4-15a20 mg
Triazolam (Halcion, Rilamir)2h0,5 mg
Cyclopyrroloner med tilsvarende virkninger4Halveringstid (timer)1[aktiv metabolit]Markedsføring²Omtrentlig tilsvarende oral dosis (mg)³
Zaleplon (Sonata)2h20 mg
Zolpidem (Stilnoct)2h20 mg
Zopiclone (Imovane)5-6h15 mg

Sammenligning af styrker
Omregning til diazepam

  1. Halveringstid: Den tid det tager for koncentrationen i blodet at falde til halvdelen af sin topværdi efter en enkelt dosis. Halveringstiden af den aktive metabolit er vist i firkantede parenteser. Denne tid kan variere en del fra person til person.
  2. Markedsføring: Skønt benzodiazepinerne har meget ens virkninger, markedsføres de som angstdæmpende (a), søvnfremkaldende (h) eller krampehæmmende (e).
  3. Disse sammenligninger svarer ikke til andre forfatteres, men er solidt baseret på klinisk erfaring, men kan variere fra individ til individ.
  4. Disse stoffer er kemisk forskellige fra benzodiazepinerne men har samme virkning på kroppen og fungerer ved hjælp af de samme mekanismer.
  5. Alle disse midler bør kun tages i kort tid, højst 2-4 uger.

Varighed af virkningerne

Hastigheden hvormed benzodiazepinet udskilles er klart vigtig i vurderingen af varigheden af dets virkning. Imidlertid er varigheden af den tilsyneladende virkning betragteligt mindre end halveringstiden. For de fleste benzo­diazepiners vedkommende klinger virkningen af efter få timer. Ikke desto mindre fortsætter medicinen med at udøve sine sære virkninger lige så længe den findes i kroppen. Disse virkninger kan blive åbenbare ved fortsat brug eller optræde som abstinenser, når dosis reduceres, eller der ophøres med medicinen.

Terapeutiske virkninger af benzodiazepiner

Bortset fra deres styrke, udskillelseshastighed og varighed af deres virkning, så er virkningen omtrent ens for alle benzo­diazepiner. Dette gælder uanset om de sælges som angstdæmpende, som sovemedicin eller som krampehæmmende (se tabel 1). Alle benzo­diazepiner udøver fem overordnede virkninger når de bruges terapeutisk: Angstdæmpende, søvnfremkaldende, muskelafslappende, krampehæmmende og forringer hukommelsen. (Se tabel 2).

Disse virkninger, som de forskellige benzo­diazepiner giver med ganske små forskelle, har nogle nyttige medicinske egenskaber. Få mediciner kan konkurrere med dem i effektivitet, hurtig virkning og lav akut giftighed. Til korttidsbrug kan benzo­diazepiner være værdifulde, i en lang række kliniske tilfælde sommetider livsreddende som vist i tabel 2 side 13. Næsten alle bagdelene ved benzo­diazepiner hidrører fra langtidsbrug (regelmæssigt mere end få uger). I 1988 anbefalede The UK Committee on Safety of Medicines (Sundhedsstyrelsen /red) at benzo­diazepiner almindeligvis skulle indskrænkes til korttidsbrug (kun 2-4 uger).

Tabel 2: TERAPEUTISKE VIRKNINGER AF BENZODIAZEPINER

VirkningKlinisk brug
Anxiolytisk - Lindring af angstAngst eller panikforstyrrelser, fobier
Hypnotisk - Fremkaldelse af søvnSøvnløshed
Myorelaksant - MuskelafslappelseMuskelsammentrækninger, spastiske forstyrrelser
Antikonvulsant - KrampehæmmendeEgnet ved medicinforgiftninger, og ved visse former for epilepsi.
Amnesi - Nedsættelse af korttidshukommelsenPræmedicinering før operationer, beroligelse før mindre kirurgiske indgreb.

Andre kliniske anvendelser, udnyttelse af kombinationsvirkning

Virkningsmekanismer

Enhver, som har kæmpet med at komme af med deres benzo­diazepiner, er klar over at medicinen har dybtgående virkninger på sjæl og krop udover de terapeutiske virkninger. Direkte eller indirekte kan benzo­diazepiner faktisk påvirke enhver hjernefunktion. For dem som er interesserede i at vide hvorfor, følger en kort beskrivelse af de mekanismer som sætter benzo­diazepinerne i stand til at udøve deres omfattende virkninger.

Alle benzo­diazepiner virker ved at forstærke virkningen af et naturligt kemisk stof i hjernen, GABA (gamma-aminobutyric acid). GABA er en neurotransmitter, et middel som overfører meddelelser fra den ene hjernecelle til den anden. Den meddelelse GABA overfører, er en hæmmende meddelelse: Den fortæller neuronerne at de skal dæmpe sig ned eller helt holde op med at affyre impulser. Eftersom 40% af alle neuroner i hjernen reagerer på GABA, betyder det at GABA har en generelt beroligende indflydelse på hjernen: Det er på en måde kroppens naturlige sovemiddel og beroligende middel. Denne naturlige virkning af GABA forøges af benzo­diazepiner, som dermed udøver en ekstra (ofte overdreven) hæmmende indflydelse på neuronerne (figur 1).

Tegning

Figur 1. Tegning af virkningen af det naturlige GABA (gamma-aminobutyric acid) og benzodiazepiner på en nervecelle (neuron) i hjernen.

Figur 1. Tegning af virkningsmekanismerne af den naturlige neurotransmitter GABA (gamma-aminobutyric acid) og benzodiazepiner på nerveceller (neuroner) i hjernen

1,2) Nerveimpulsen forårsager udløsning af GABA fra lagersteder i neuron 1
3)    GABA udløst i rummet mellem neuroner
4)    GABA reagerer med receptorer på neuron 2; virkningen tillader klorid ioner (Cl-) at trænge ind i neuronet.
5)    Denne virkning forhindrer nerveimpulsens yderligere fremtrængen
6,7) Benzodiazepiner reagerer med forstærkerstedet på GABA receptorer
8)    Denne virkning forstærker den hæmmende virkning af GABA; den igangværende nerveimpuls kan blive fuldstændig blokeret.

Måden GABA sender sin hæmmende besked på, foregår med en kløgtig elektronisk indretning. Dens indvirken på særlige steder (GABA-receptorer) på ydersiden af modtagerneuronet åbner en kanal, som tillader negativt ladede partikler (klorid-ioner) at passere ind i neuronet. Disse negative ioner "overoplader" neuronet og gør det dermed mindre følsomt overfor de andre neurotransmittere, som normalt pirrer det. Benzo­diaze­pinerne reagerer også på deres egne særlige steder (benzodiazepin­receptorer) beliggende på GABA-receptoren. Tilstedeværelsen af et benzo­diazepin på dette sted fungerer som en forstærker af GABA-virkningen, hvilket tillader flere klorid-ioner at trænge ind i neuronet og gør det endnu mere modstandsdygtigt overfor pirring. Der er ganske små forskelle i de forskellige typer benzo­diazepin­receptores reaktioner. Én subtype (alfa 1) er ansvarlig for den beroligende virkning, andre (alfa 2) for den angstdæmpende virkning, og både alfa 1 og alfa 2 samt alfa 5 for den krampehæmmende virkning. Alle benzo­diazepiner påvirker i større eller mindre grad alle disse subtyper og alle øger GABA-aktiviteten i hjernen.

Som en konsekvens af forstærkningen af GABA's hæmmende aktivitet forårsaget af benzo­diazepin, nedsættes hjernens afgivelse af ophidsende neurotransmittere, herunder Noradrenalin, Serotonin, Acetylcholin og Dopamin. Sådanne ophidsende neurotransmittere er nødvendige for normal vågenhed, hukommelse, muskeltonus og koordination, følelsesmæssige reaktioner, endokrine kirtelsekretioner, hjerterytme og blodtryk og en vifte af andre funktioner, som alle kan påvirkes af benzo­diazepiner. Andre benzo­diazepin­receptorer, som ikke har forbindelse til GABA, findes i nyrerne, tyktarmen, blodcellerne og binyrebarken og disse kan også påvirkes af visse benzo­diazepiner. Disse direkte og indirekte virkninger er ansvarlige for de velkendte ubehagelige virkninger af behandling med benzo­diazepiner.

Uheldige virkninger af benzodiazepiner

Sløvhed

Sløvhed (oversedation) er en dosis­relateret forøgelse af den søvnfremkaldende/beroligende virkning af benzo­diazepiner. Symptomerne er døsighed, dårlig koncentration, manglende koordination, muskelsvaghed, svimmelhed og forvirring. Når benzo­diazepiner tages til natten som sovemedicin, kan den beroligende virkning fortsætte den følgende dag som "tømmermænd", især med langsomt nedbrydelige præparater (tabel 1). Imidlertid udvikler tolerancen overfor den beroligende virkning sig i løbet af en uge eller to og nervøse patienter, som tager benzo­diazepiner i dagens løb, klager sjældent over søvnighed skønt finbedømmelse og visse hukommelsesfunktioner kan være påvirkede.

Overberoligelsen varer længere og er mere udtalt hos ældre og kan forårsage fald og knoglebrud. Akutte forvirringstilstande er forekommet hos ældre selv med små doser benzo­diazepin. Overberoligelse fra benzo­diazepiner giver anledning til ulykker i hjemmet og på arbejde og undersøgelser i mange lande har vist en klar forbindelse mellem brug af benzo­diazepiner og risikoen for alvorlige trafikulykker. Folk der tager benzo­diazepiner bør advares om risikoen ved bilkørsel og ved maskinbetjening.

Interaktion med medicin

Benzo­diazepiner har afhængigheds­skabende virkninger sammen med andre beroligende mediciner, herunder andre sovemidler, visse antidepressiva (f.eks. Amitriptylin [Saroten®], Doxepin [Sinequan®]), eller neuroleptika (f.eks. Prochlorperazin [Stemetil®], Trifluoperazine [Stelazine]), antikrampemidler (antiepileptika) (f.eks. Phenobarbital, Phenytoin [Fenytoin], Carbamazepin [Nordotol®, Tegretol®]), beroligende antihistaminer (f.eks. Diphenhydramin [Benadryl], Promethazin [Phenergan®]), opiater (heroin, morfin, meperidin) (ikke alle de nævnte midler findes i Danmark /red), og vigtigst, alkohol. Patienter som tager benzodiazepiner bør advares om disse interaktioner. Hvis beroligende midler tages i overdosis, kan benzodiazepiner øge risikoen for fatale følger.

Forringelse af hukommelsen

Benzodiazepiner har længe været kendt for at kunne forårsage hukommelsestab, en virkning som udnyttes, når medicinen gives forud for større eller mindre operationer. Tab af hukommelse for ubehagelige oplevelser er en velkommen virkning i disse tilfælde. Til dette formål gives ret store enkeltdoser af et korttidsvirkende benzodiazepin (f.eks. Midazolam), og de kan gives intravenøst.

Doser af benzodiazepin indtaget igennem munden i dosisområdet til brug mod søvnløshed eller angst kan også forårsage dårlig hukommelse. Tilegnelsen af ny viden bliver utilstrækkelig, delvist på grund af manglende koncentration og opmærksomhed. Endvidere forårsager medicinen en specifik mangel i "episodisk" hukommelse, dvs. erindringen om nylige hændelser, de omstændigheder hvorunder de indtraf, og deres tidsmæssige sammenhæng. I modsætning hertil er andre hukommelsesfunktioner (hukommelse for ord, evnen til at huske et telefonnummer i kort tid, og genkaldelsen af gamle minder) ikke forringet. Forringelsen af episodisk hukommelse kan lejlighedsvis føre til hukommelsestab eller "blackouts". Det hævdes at sådanne hukommelseshuller i nogle tilfælde er ansvarlige for uhensigtsmæssig adfærd som f.eks. butikstyveri.

Benzo­diazepiner udskrives ofte imod akut stress. I starten kan de skabe lettelse fra en stærkt belastende katastrofe­oplevelse, men hvis det bruges i mere end nogle få dage, kan det forhindre den normale psykologiske bearbejdning af et traume. I tilfælde af mere eller mindre smertelige tab kan de hæmme sorgbearbejdningen, som derfor kan være uforløst i mange år. Ved andre angsttilstande, inklusive panikforstyrrelser og agorafobi (angst for åbne pladser), kan benzo­diazepiner hæmme indlæringen af alternative stress-håndterings metoder inklusive kognitiv adfærdsterapi.

Paradoksale ophidsende virkninger

Benzo­diazepiner kan undertiden forårsage paradoksal uro med stærk angst, søvnløshed, natlige mareridt, hallucinationer før søvnens indtræden, irritabilitet, hyperaktiv eller aggressiv adfærd og forværring af epileptiske anfald. Der er rapporteret om vredesudbrud og voldelig adfærd herunder overfald (og endda mord), især efter intravenøs indgivelse, men også efter indtagelse igennem munden. Mindre dramatiske stigninger i irritabilitet og stridslyst er meget mere almindelige og bemærkes ofte af patienterne eller deres familie. Reaktionerne minder om dem fremkaldt af alkohol. De findes oftest hos angste og aggressive personer, børn og ældre. Det kan skyldes udløsningen eller hæmningen af adfærds­mæssige tilbøjeligheder som normalt undertrykkes af social selvbeherskelse. Tilfælde af børne­mishandling, hustruvold og overgreb imod ældre er blevet sat i forbindelse med benzo­diazepiner.

Depression, følelsesmæssig sløvhed

Langtidsbrugere af benzodiazepiner er ligesom alkoholikere og barbiturat­afhængige patienter ofte deprimerede, og depressionen kommer først efter længere tids brug af benzo­diazepiner. Benzo­diazepiner kan både forårsage og forværre depression, formentlig ved at reducere hjernens afgivelse af neurotransmittere, såsom Serotonin og Noradrenalin. Imidlertid optræder angst og depression ofte samtidig, og benzodiazepiner udskrives ofte imod en blanding af angst og depression. Sommetider synes medicinen at fremskynde selvmords­tendenser hos disse patienter. Af de første 50 patienter på min nedtrapningsklinik (rapporteret i 1987), havde ti, mens de havde et kronisk forbrug af benzodiazepiner, taget en overdosis medicin, der krævede hospitals­indlæggelse. Kun to af disse led af depression, før de fik ordineret benzodiazepiner. Depressionen lettede hos disse patienter efter benzodiazepinnedtrapning og ingen tog herefter nogen overdosis i den efterfølgende 10 måneders til 3,5 års opfølgningsperiode efter nedtrapningen. I 1988 anbefalede "The Committee on Safety of Medicines in the UK" (Den engelske Sundhedsstyrelse /red) at benzodiazepiner ikke bør anvendes til behandling af depression eller angst i forbindelse med depression. Disse patienter kunne blive tilskyndet til selvmord.

"Følelsesmæssig bedøvelse", manglende evne til at føle glæde eller sorg, er en ofte hørt beklagelse fra langtidsbrugere af benzodiazepiner. Sådan følelsesmæssig sløvhed skyldes formentlig den hæmmende virkning af benzo­diazepinerne på de emotionelle (følelsesmæssige) centre i hjernen. Tidligere langtids­brugere af benzo­diazepiner fortryder ofte bitterligt deres manglende følelsesmæssige reaktioner overfor familiemedlemmer, børn og ægtefælle, i den periode de tog medicinen. Kronisk brug af benzodiazepin kan endda forårsage husspektakler og skilsmisser.

Uheldige virkninger for ældre

Ældre mennesker er mere følsomme end unge overfor benzo­diazepinernes neddæmpende virkning på centralnervesystemet. Benzo­diazepiner kan forårsage konfusion, søvngængeri, hukommelsestab, svimmelhed, give tømmermænd og pseudodemens (undertiden fejlagtigt kaldet Alzheimers sygdom) hos ældre og bør undgås hvis det overhovedet er muligt. Den øgede følsomhed hos ældre mennesker skyldes delvist, at de nedbryder medicinen mindre effektivt end unge mennesker, så medicinen virker i længere tid og der sker en større ophobning ved normal brug. Desuden er den neddæmpende virkning hos ældre større ved samme koncentration i blodet, muligvis fordi de har færre hjerneceller og mindre reservekapacitet i hjernen end unge mennesker.

Af disse grunde tilrådes det almindeligvis at dosen til ældre er det halve i forhold til unge og at de (ligesom for unge) kun bør anvendes i 2 uger. Desuden tolereres benzo­diazepiner uden aktive nedbrydnings­produkter (metabolitter), f.eks. Oxazepam og Temazepam, bedre end dem med langsomt nedbrydelige metabolitter (f.eks. Chlordiazepoxid og Nitrazepam). Styrkeforholdet mellem de forskellige benzodiazepiner er omtrent det samme for ældre som for unge (Se tabel 1).

Uheldige virkninger ved graviditet

Benzodiazepiner kan passere moderkagen. Tages de regelmæssigt af kvinden i den sene graviditet kan de forårsage fødselskomplikationer selv i terapeutiske doser. Fosteret og spædbarnet omsætter benzodiazepinerne meget langsomt og betydelige koncentrationer kan forefindes i barnet i op til to uger efter fødslen, og medføre "slaskebarnsyndromet" med slappe muskler, sløvhed, og manglende evne til at sutte. Abstinens­symptomer kan optræde omkring to uger efter med overophidselse, kolik og spisevanskeligheder.

Benzodiazepiner i terapeutiske doser har tilsyneladende lille risiko for at forårsage større medfødte defekter. Imidlertid kan kronisk brug hos moderen skade fosterets udvikling og forsinke udviklingen af hjernen. Der er stigende bekymring for at sådanne børn senere i livet vil være mere udsatte for at få mangel­sygdomme, hyperaktivitet, indlærings­vanskeligheder og en vifte af autistiske (autistisk = psykisk isoleret) forstyrrelser.

Tolerance

Der udvikles tolerance overfor mange af benzodiazepinernes virkninger ved regelmæssig brug. Det vil sige, at den oprindelige dosis får mindre og mindre virkning og en højere dosis er nødvendig for at opnå den oprindelige virkning. Dette har ofte fået lægerne til at øge dosis på deres recepter eller at tilføje et andet benzodiazepin således, at patienten fik to benzodiazepiner samtidig.

Tolerancen overfor de forskellige virkninger af benzodiazepiner udvikles imidlertid med forskellige hastigheder og i forskellige grader. Tolerance overfor den søvnfremkaldende virkning udvikles hurtigt, og søvnundersøgelser har vist, at søvnmønstrene, herunder den dybe søvn (langsomme hjernebølger) og drømme (som oprindelig blev undertrykt af benzodiazepiner), vender tilbage til tilstanden før behandlingen efter få uger med regelmæssig brug af benzodiazepiner. Tilsvarende vil dagtidsbrugere efter nogle få dage ikke længere føle sig søvnige.

Tolerance overfor den angstdæmpende virkning udvikles langsommere, og der er kun ringe bevis for, at benzo­diazepinerne bevarer deres effektivitet overfor angst efter få måneder. Faktisk kan lang tids brug af benzo­diazepiner forværre angst­forstyrrelser. Mange patienter oplever, at angstsymptomerne gradvis stiger i årenes løb på trods af fortsat indtagelse af benzodiazepiner, og panikanfald og agorafobi kan optræde for første gang efter års vedvarende forbrug. Denne forværring af symptomerne efter langtidsbrug af benzodiazepiner er formentlig årsag til udviklingen af tolerance overfor den angst­dæmpende virkning, sådan at "abstinens"symptomer opstår selv ved konstant tilstedeværelse af medicinen. Imidlertid behøver tolerancen ikke at være fuldstændig og regelmæssige brugere kan sommetider fortælle om en fortsat virkning, hvilket delvist kan have sin årsag i undertrykkelse af abstinenser. Ikke desto mindre forsvinder disse symptomer gradvist efter gennemført nedtrapning og ophør med benzodiazepiner. Blandt de første 50 patienter på min klinik, blev 10 agorafobiske for første gang, mens de tog benzodiazepiner. Agorafobien mindskedes dramatisk indenfor det første efter ophøret, selv hos patienter som havde været bundet til hjemmet, og ingen var belastet med agorafobi i opfølgningsperioden (10 måneder til 3,5 år efter ophøret).

Toleranceudviklingen ved antiepileptisk behandling gør dem almindeligvis uegnede til langtidsbrug imod epilepsi. Tolerance overfor den motoriske virkning kan udvikles i bemærkelsesværdig høj grad, så folk skal have meget høje doser for at kunne køre på cykel eller spille bold. Imidlertid forekommer der tilsyneladende ikke toleranceudvikling overfor indvirkningerne på hukommelse og erkendelse. Mange undersøgelser viser, at disse funktioner forbliver påvirkede hos kroniske brugere - de kommer sig langsomt efter ophør, men undertiden dog ikke helt.

Tolerance er et fænomen som udvikles hos mange kroniske brugere af stoffer (herunder alkohol, heroin, morfin og hash). Kroppen reagerer på den konstante tilstedeværelse af stoffet med en række tilpasninger i forsøg på at bekæmpe virkningen af stoffet. I tilfældet med benzo­diazepiner sker der kompensatoriske ændringer i GABA- og benzo­diazepin­receptorerne, som bliver mindre påvirkelige, hvorved den hæmmende virkning af GABA og benzodiazepiner nedsættes. På samme tid sker der ændringer i det sekundære system, som kontrolleres af GABA, således at aktiviteten af de pirrende neurotransmittere er tilbøjelig til at blive reetableret. Tolerance overfor de forskellige virkninger af benzo­diazepiner kan variere fra individ til individ - formentlig som følge af forskelle i indre neurologiske og kemiske sammen­sætninger som afspejles i personlighedens karakteristika og i modtageligheden overfor stress.

Afhængighed

Benzodiazepiner er potentielt stærkt afhængigheds­skabende stoffer: Psykisk og fysisk afhængighed kan udvikles i løbet af få uger eller måneder med regelmæssig eller gentagen brug. Der er adskillige sammenfaldende typer af benzo­diazepin­afhængighed.

Afhængighed af terapeutiske doser

Folk der er blevet afhængige af terapeutiske doser af benzo­diazepin har almindeligvis flere af følgende karakteristika:

  1. De har taget benzodiazepiner i de ordinerede "terapeutiske" (almindeligvis lave) doser i måneder eller år.
  2. Det er gradvist blevet nødvendigt for dem med benzodiazepiner for at klare normale dagligdags aktiviteter.
  3. De fortsætter med at tage benzodiazepiner, skønt den oprindelige årsag til ordinationen er væk.
  4. På grund af abstinens­symptomer har de vanskeligheder med at ophøre med stoffet eller med at nedsætte dosis.
  5. Hvis de er på korttidsvirkende benzodiazepiner (tabel 1) får de angst mellem doserne eller føler en trang efter næste dosis.
  6. De kontakter deres læge regelmæssigt for at få en ny recept.
  7. De bliver angste, hvis den næste recept ikke er let at få. De har altid deres piller på sig og tager ofte en ekstra dosis før en forventet stressende hændelse eller "en nat i en fremmed seng".
  8. De kan have øget dosis siden den oprindelige ordination.
  9. De kan lide af angst, panik, agorafobi, søvnløshed og stigende fysiske symptomer på trods af, at de tager benzodiazepiner.

Antallet af mennesker, som tager lægeordinerede benzodiazepiner verden over, er enormt. I USA i 1990 fortalte f.eks. 11 procent af et større antal mennesker, at de havde taget benzodiazepiner i det foregående år. Omkring 2 procent af den voksne befolkning i USA (omkring 4 millioner mennesker) synes at have taget ordinerede sovemidler eller beroligende midler af benzodiazepintypen regelmæssigt i 5 til 10 år eller mere. Tilsvarende tal findes for England, over det meste af Europa og i visse asiatiske lande. Et stort antal af disse langtidsbrugere må, i det mindste til en vis grad, være afhængige. Mange undersøgelser har imidlertid vist at 50-100 procent af langtidsbrugerne har vanskeligheder med at ophøre med benzo­diazepinerne på grund af abstinens­symptomer.

Ordineret høj dosis

Et mindretal af patienter, som begynder med ordineret benzodiazepin, kræver større og større doser. Først overtaler de måske deres læge til at optrappe størrelsen af den udskrevne mængde, men når de kommer til en grænse, som den enkelte læge ikke vil overskride, kontakter de andre læger eller hospitaler for at få yderligere forsyninger, som de selv ordinerer. Sommetider kombinerer denne gruppe benzo­diazepin­misbruget med et omfattende alkoholforbrug. Patienter i denne gruppe er meget angste, deprimerede og kan have personlige vanskeligheder. De har en fortid med misbrug af andre midler eller alkohol. De bruger typisk ikke ulovlige stoffer, men kan skaffe sig benzodiazepinerne på gaden, hvis andre muligheder ikke findes.

Rekreativt benzodiazepinmisbrug

Rekreativ brug af benzo­diazepiner er et stigende problem. En stor del (30-90 procent) af blandingsmisbrugerne verden over bruger også benzodiazepiner. De bruges i denne sammenhæng for at øge "kick'et" fra ulovlige stoffer, især opiater, og for at lette abstinenssymptomerne fra misbrug af andre stoffer (opiater, barbuturater, kokain, amfetamin og alkohol). Folk som har fået benzo­diazepiner under alkohol­afgiftning bliver sommetider afhængige af benzodiazepiner og kan misbruge ulovligt anskaffede benzo­diazepiner eller falde tilbage til alkohol­forbrug. Lejlighedsvis bruges høje doser af benzo­diazepiner for at opnå en rus.

Rekreativ brug af Diazepam, Alprazolam, Lorazepam, Temazepam, Triazolam, Flunitrazepam og andre benzodiazepiner sker i mange forskellige lande. Almindeligvis tages stoffet igennem munden, ofte i doser meget højere end de terapeutiske (f.eks. 100mg Diazepam eller tilsvarende dagligt), men nogle brugere indsprøjter benzodiazepinerne intravenøst. Disse højdosisbrugere udvikler en høj grad af tolerance overfor benzodiazepiner, og skønt de kun tager stoffet med mellemrum, bliver nogle afhængige.

Det nuværende antal af rekreative brugere er måske relativt lille, måske en tiendedel af langtidsbrugerne på terapeutisk dosis, men sandsynligvis i størrelsesordenen hundredetusinde i USA og Vesteuropa, og tallet synes at stige. Det er nedslående at tænke på, at den lægelige overudskrivning af benzodiazepiner har resulteret i deres tilstedeværelse i mange hjem, har gjort dem lettilgængelige og har utvivlsomt bidraget til deres entré på det illegale stofmarked. Nogle brugere får deres stof på ulovlig måde med forfalskede recepter, tyveri fra apoteker eller ved illegale importer.

Social-økonomiske omkostninger ved langtidsbrug af benzodiazepiner.

De social-økonomiske omkostninger ved det nuværende høje niveau af langtidsbrug af benzo­diazepiner er betragteligt, skønt det er vanskeligt at sætte tal på. Det meste er beskrevet ovenfor og sammenfattet i tabel 3. Konsekvenserne kunne mindskes, hvis udskrivningerne til langtidsbrugere af benzodiazepiner blev reduceret. Alligevel fortsætter mange læger med at udskrive benzodiazepiner og patienter, der ønsker nedtrapning, får kun beskeden rådgivning eller støtte om, hvordan de skal gøre det. Det følgende kapitel giver praktiske oplysninger om nedtrapning, som forhåbentlig vil blive brugt af både langtids­brugere af benzo­diazepiner og deres læger.

Tabel 3: Nogle social-økonomiske omkostninger ved langtidsbrug af benzodiazepiner

  1. Øger risikoen for ulykker, i trafikken, i hjemmet, på arbejde.
  2. Øger risikoen for dødelighed ved overdosis hvis kombineret med andre midler.
  3. Øger risikoen for selvmord, særligt ved depression.
  4. Øger risikoen for aggressiv adfærd og overfald.
  5. Øger risikoen for butikstyveri og anden asocial adfærd.
  6. Bidrager til husspektakler og nervesammenbrud på grund af følelsesmæssig og erkendelses­mæssig svækkelse.
  7. Bidrager til tab af arbejde, arbejdsløshed, tab af arbejde på grund af sygdom.
  8. Øger omkostninger til hospitals­undersøgelser, konsultationer, indlæggelser.
  9. Medfører uheldige virkninger ved graviditet og på den nyfødte.
  10. Medfører afhængighed og misbrugs­potentiale (terapeutisk og rekreativt).
  11. Medfører udgifter til recepter.
  12. Medfører udgifter til retssager.

Yderligere læsning

Følgende læsning foreslås af oversætteren

Benzodiazepiner - Hvordan de virker & hvordan man nedtrapper

Medicinsk forskningsinformation fra en nedtrapningsklinik for benzodiazepiner

Af professor dr. med. C HEATHER ASHTON, FRCP

Fremgangsmåde ved nedtrapning af benzodiazepiner

Oversættelse: Steen Jarbøel

Indholdsfortegnelse · Indledning · Kapitel 1. · Kapitel 2. · Kapitel 2. Skemaer til langsom nedtrapning · Kapitel 3.

Top af siden · Ansvarsfralæggelse